NEJM重磅：Lecanemab治疗早期阿尔茨海默病的三期临床实验结果

可溶性和不溶性聚集的Aβ可能会引发或加强阿尔茨海默病的病理过程。lecanemab是一种人源化IgG1单克隆抗体，它以高亲和力结合Aβ可溶性原纤维，正在早期阿尔茨海默病患者中进行测试。

近日，Dyck团队汇报了他们为期 18个月、多中心、双盲的3 期试验，涉及50至90岁患有早期阿尔茨海默病（轻度认知障碍或阿尔茨海默病引起的轻度痴呆）的人。他们的结果发表在最新一期的The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE 杂志上，名为“Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease”。

目前用于阿尔茨海默病的治疗药物可暂时改善症状，但不会改变潜在的病程。证据表明去除Aβ可减缓疾病的进展。目前一种抗淀粉样蛋白抗体 (aducanumab) 已获得FDA的加速批准。

Lecanemab是一种人源化单克隆抗体，对可溶性Aβ原纤维具有高亲和力。在第2b期临床剂量探索试验中，涉及854名患有早期阿尔茨海默病的参与者，lecanemab和安慰剂之间没有显著差异。然而，在第18个月时的分析显示，lecanemab对Aβ的清除具有剂量和时间依赖性，并且临床上该药物在某些指标上与安慰剂相比下降较少。本文中，作者进行了一项3期试验，以确定 lecanemab 在早期阿尔茨海默病参与者中的安全性和有效性。

图一显示，本研究共有5967人接受了筛查，1795人接受了随机分组；从2019年3月到2021年3月，在北美、欧洲和亚洲的235个地点，898人接受lecanemab，897人接受安慰剂。改良意向治疗人群包括1734名参与者（lecanemab组859名和安慰剂组875名），安全人群包括所有1795名随机分配的参与者。

本试验提高全球范围内不同参与者群体（20%为非白人）的入组率，在经过筛选的参与者中，分别有6.1%和28.1%以及随机分配的参与者中有4.5%和22.5%是分别是黑人和西班牙裔。两个试验组参与者的基线特征基本相似（表1）。

三项纵向子研究的入组对象包括698名参与者参与PET淀粉样蛋白研究，257名参与者参与PET上tau病理特征研究，281名参与者参与阿尔茨海默病CSF生物标志物子研究。

图1. 被试的帅选，随机，和随访。

表1. 参与者基线的特征

lecanemab 组和安慰剂组的基线CDR-SB 评分均约为3.2，这一发现与早期阿尔茨海默病（评分为0.5至6）一致。18个月时，相对于基线的平均变化，CDR-SB 评分在lecanemab组为1.21，在安慰剂组为1.66（差异为-0.45；95% CI，-0.67 至 -0.23；P<0.001 ）（图2A和表2）。

在涉及698名参与者的PET淀粉样蛋白研究中，lecanemab组的基线平均淀粉样蛋白水平为77.92centloids，安慰剂组为75.03 centloids。18个月时，相对于基线的调整后平均变化，在lecanemab组为-55.48centloids，在安慰剂组为3.64 centloids（差异为-59.12centloids；95%CI，-62.64至-55.60；P<0.001）（图2B和表2)。

在改良的意向治疗人群中，lecanemab组和安慰剂组的基线ADAS-cog14评分分别为24.45和24.37。18个月时，相对于基线的平均变化，ADAS-cog14 评分在lecanemab组为4.14，在安慰剂组为5.58（差异为-1.44；95% CI，-2.27 至 -0.61；P<0.001）（图2C和表2）。

在改良意向治疗人群中，lecanemab组的基线平均ADCOMS中为0.398，在安慰剂组中为0.400。18个月时，ADCOMS相对于基线的调整平均变化，在lecanemab组中为0.164，在安慰剂组中为0.214（差异为-0.050；95% CI，-0.074 至 -0.027；P<0.001）。

在改良的意向性治疗人群中，lecanemab的基线平均 ADCS-MCI-ADL评分为41.2，安慰剂为 40.9。18个月时，相对于基线的平均变化，ADCS-MCI-ADL评分在lecanemab组为-3.5，在安慰剂组为 -5.5（差异为2.0；95% CI，1.2 至 2.8；P<0.001）（图2E 和表 2)。

图2. 主要和次主要的End Points。

表2. 主要和次要的End Points

lecanemab组和安慰剂组分别有0.7%和0.8%的参与者死亡。研究人员认为没有死亡与lecanemab相关或与ARIA相关。lecanemab组14.0%的参与者和安慰剂组11.3%的参与者发生了严重不良事件。

最常报告的严重不良事件是输液相关反应（1.2%的lecanemab组参与者和0名安慰剂组参与者）、ARIA-E（分别为0.8%和0）、心房颤动（0.7%和0.3%）、晕厥（0.7%和0.1%）和心绞痛（0.7%和0）。两组的不良事件总体发生率相似（表3）。

表3.不良事件

总 结

在这项3期试验中，18个月时，相对于基线，lecanemab组中CDR-SB评分（主要评分）低于安慰剂组。次要临床终点的结果与主要终点的结果方向相同。与单体淀粉样蛋白相比，lecanemab对Aβ的可溶性聚集物质具有高选择性，对纤维状淀粉样蛋白具有中等选择性；该概况被认为是针对最具毒性的病理性淀粉样蛋白物种。

在淀粉样蛋白次研究中，治疗18个月后，lecanemab组的平均淀粉样蛋白水平为22.99centloids，低于阳性淀粉样蛋白（约30 centloids）。在CSF子研究和涉及总人口的血浆分析中，lecanemab 组的淀粉样蛋白、tau、神经变性和神经炎症的标志物，对比安慰剂组，降到更低水平。

在早期阿尔茨海默病患者中，18个月时，对比安慰剂组，lecanemab降低了脑淀粉样蛋白水平，认知和功能临床测量指标的下降程度也较小，但因为与不良事件有关，所以需要更长时间的试验来确定lecanemab在早期阿尔茨海默病中的疗效和安全性。

原文链接：

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2212948

参考文献：

van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, Bateman RJ, Chen C, Gee M, Kanekiyo M, Li D, Reyderman L, Cohen S, Froelich L, Katayama S, Sabbagh M, Vellas B, Watson D, Dhadda S, Irizarry M, Kramer LD, Iwatsubo T. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2022 Nov 29. doi: 10.1056/NEJMoa2212948. Epub ahead of print. PMID: 36449413.

编译作者：Ayden（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）