关于端粒及端粒酶研究历程的思考

——Telomeres and telomerase: three decades of progress阅读心得

写在前面

    怎么说呢，这个系列就是把自己的homework拿出来晒一晒，也就是图一乐丢人现眼一下，因为本人能力和知识范围有限，难免会有错误，请谅解一下，也就是仅供参考。引文都有标注，如果有侵权的可以联系我。欢迎各位大佬多交流，提问题、指错误。要是能关注一波那就更好了 ！

1 端粒的结构与功能

端粒存在于真核细胞线状染色体末端，是由DNA串联重复序列（TTAGGG）与特异蛋白复合体结合形成的一个高度保守的发夹样结构，对于保护染色体结构完整性、防止染色体末端降解和端-端融合有很重要的作用。这些作用的实现要依赖于端粒结构的完整及端粒长度的维持，其中端粒结合蛋白复合体中6个亚基蛋白可以构成一个相互作用网络保护端粒结构的完整性。（Fig1）而维持端粒的长度可以通过使用DNA重组途径——替代性端粒延长(alternative lengthening of telomeres，ALT)（Fig2）或通过激活或上调端粒酶逆转录酶（TERT）基因来完成。[1-2]

 

 

 

2 端粒酶的结构与功能

端粒酶（TERT）是一种自身携带RNA模板的末端反转录酶，是由端粒酶反转录酶、端粒酶RNA模板及端粒酶相关蛋白构成的核糖核蛋白复合体。端粒酶可以通过自身携带的RNA为模板，合成端粒末端重复序列，弥补在细胞分裂过程中减少的端粒长度。在人类早期发育过程中，端粒酶是活跃的，但在胚胎发育12周至18周之间会逐渐沉默。在正常人体细胞中端粒酶活性普遍很低，只有在干细胞、肿瘤细胞和生殖细胞中端粒酶才具有高活性。[1-2]

3 端粒及端粒酶与疾病

3.1 端粒与心血管疾病

相关研究显示，心血管疾病患者比健康人的白细胞端粒长度短300bp，相当于8.6年的年龄差，端粒缩短是心血管疾病发生的主要机制之一。同时，高血压等心血管危险因素会影响白细胞端粒长度。端粒酶活性和白细胞端粒长度缩短也是引起动脉粥样硬化及ACS的诱因，端粒结合蛋白因子2表达的降低或缺失也可导致血管平滑肌细胞衰老，进一步促进动脉粥样硬化时增加斑块程度，另外，端粒缩短会增加急性心肌梗死的风险。[2-3]

3.2 端粒与肿瘤

正常体细胞没有端粒酶活性，但永生化细胞系和超过85%的肿瘤细胞显示端粒酶活性，以防止端粒逐渐缩短。在肝癌和肺癌等肿瘤中，端粒酶反转录酶变化与端粒缩短呈正相关，端粒酶活性和端粒长度可能成为肿瘤的生物标志物。[1、2、4]

3.3端粒与神经退行性疾病

神经退化性疾病是影响衰老的最常见的疾病之一，越来越多的研究证实阿尔茨海默病的痴呆系数与端粒长度有关，端粒长度可预测阿尔茨海默病的进展。此外大多数研究显示帕金森病患者的端粒长度与健康对照组之间没有统计学差异，但有少数研究显示帕金森病患者的白细胞端粒长度比健康人的短。还有研究表明，端粒长度与脑卒中的死亡率和认知能力呈正相。由此可见，端粒长度有望成为预测神经退行性疾病发生发展的因子。[2]

4 端粒与端粒酶的研究历程

端粒及其相关研究大概经历了4个重叠的发展时期分别为：发现期（基于细胞遗传学的研究，1938——1973年），结构探索期（基于分子生物学的研究，1978——1997年），作用探索期（基于多学科交叉探究，1990年——至今），应用探索期（基于药物开发及技术应用，1999年——至今）。（具体历程见Fig3)

 

 

自2009年ELIZABETH BLACKBURN、CAROL GREIDER 以及 JACK SZOSTAK因为发现端粒和端粒酶保护染色体的机制，获得诺贝尔生理学或医学奖以来，有关端粒的理论研究已逐渐趋于玩耍。在解释生命衰老机制的各学说中，目前端粒学说的发展热度弱于氧化应激、表观遗传等学说的发展，但无论是什么学似乎说都无法绕过端粒，氧化应激最终造成的是加速端粒缩短，端粒缩短会影响dna结构稳定，造成亚端粒区cpG的甲基化水平下降，从而影响表观遗传稳定。[5]

 

5 思考与展望

  端粒及端粒酶的发现及研究涉及令多数人神往的抗衰老及永生领域，但其作用的双面性——延长细胞衰老的同时也具有致癌性，也曾让人们不敢深入尝试应用。目前，虽然端粒学说的基本内容大部分趋于完善，但仍有许多问题尚待解决，例如如何治疗端粒相关遗传基本？影响体内与体外端粒端粒损失程度不同的因素是什么？末端复制问题是否真的限制了细胞衰老速度？等。

 同时，有关细胞衰老机制的多个学说如何相互联系，共同发展，也是困扰细胞衰老机制研究的阻碍。我个人认为，端粒可能是串联起各个细胞衰老因素的重要线索，端粒学说可能处于一个更上游的地位。

 

参考文献：

[1] Shay JW, Wright WE. Telomeres and telomerase: three decades of progress. Nat Rev Genet. 2019 May;20(5):299-309. doi: 10.1038/s41576-019-0099-1. PMID: 30760854.

[2] 杨玲，黄森.端粒与端粒酶：运动延缓衰老的端粒机制[J].中国组织工程研究，2022,26(35):5733-5740.

[3] 雷江，田卫峰，刘毅龙.端粒与心血管疾病的关系[J].现代医学与健康研究电子杂志，2018,2(15):180-183.

[4] 刘仲娜，钟金城，柴志欣.端粒和端粒酶在癌症中的研究进展及意义[J].生命科学研究，2014,18(03):260-264.DOI:10.16605/j.cnki.1007-7847.2014.03.018.

[5] https://zhuanlan.zhihu.com/p/106711748