今天给大家讲一篇2023年6月在journal of medical chemistry上发表的一篇基于流的自回归模型用于先导化合物的优化的文章，作者利用基于流的生成模型FFLOM来做片段连接、PROTAC设计、R基团增长以及优化的任务。在这四种任务下，该模型能够完全重构训练集的化合物，且可以生成超过74%具有新颖片段，且结合亲和力高于真实化合物的分子。

基于流模型的分子设计研究背景

先导化合物的优化在药物设计中起着重要的作用，随着生成模型的兴起，如RNN，VAE，Flow等多个生成式方法已运用于分子生成中。基于流的方法主要是通过学习高斯分布与数据分步之间的可逆映射，并通过强化学习方法来指导模型生成更多类药化合物。

此外，基于片段的药物设计方法目前也有很多成功的案例，如PROTAC设计，R-group设计以及骨架跃迁设计。受到GraphAF、Moflow等流模型的启发，作者设计了一个基于流的先导化合物优化模型FFLOM。流动模型通常由节点流层和边流层构成，分别控制原子和键的采样过程，并在采样中会有分子中不得有少于五个重原子的不饱和环的限制。FFLOM在不考虑靶标信息的情况下，仅使用原子特征矩阵和配体的邻接矩阵作为输入，可以对先导化合物进行优化并成功应用于现实场景。

FFLOM模型介绍

2.1  模型设计流程

FFLOM模型利用分子图去表征分子的某个片段或者两个片段，模型的输入为片段的邻接矩阵以及特征矩阵，模型将按照此输入后以自回归的方式逐个采样原子，直至生成完整的分子。如图1所示，FFLOM包括节点流层和边的流层。在每个耦合层中，节点嵌入和边嵌入首先通过图卷积网络（GCN）和多层感知器（MLP）层进行传递，然后转换为在计算X(节点特征矩阵）和A(邻接矩阵）时涉及的参数（s和t）。为了使得训练速度和重构率之间取得平衡，作者将以广度优先搜索（BFS）的顺序生成完整的分子并将生成的部分限制在生成12个原子内。

实验结果

3.1 PROTAC设计

作者以BRD4靶标的PROTAC降解剂MZ1为例来设计其衍生物，首先让FFLOM模型在Zinc数据集上训练300轮次并在PROTAC数据集上进行微调30轮次。FFLOM 生成了54个 SC scores 大于0.5且RMSDs 小于2 Å的分子，并进一步进行对接评估。图2展示了部分FFLOM生成的相较于MZ1（−15.49千卡/摩尔）对接分数更低的化合物。

3.2 R-group增长设计
Schneider等人设计了一种选择性较强的激酶B-Raf抑制剂Compound 4c，该抑制剂几乎不与PXR结合。在这个案例中，作者以化合物4c进行R-group增长设计。为了探究模型生成的分子对PXR的选择性，还进行了额外的对接实验，即将527个分子对接到PXR (PDB：6HJ2)中，并将其对接得分与对B-Raf-V600E的得分进行比较。在527个分子中，有38个分子选择性较好。图3展示了527个化合物在B-Raf-V600E和PXR上的对接得分分布。红线表示化合物4c在B-Raf-V600E上的对接得分。蓝线表示dabrafenib在PXR上的对接得分。绿线表示化合物4c在PXR上的对接得分。其中缩放区域展示了具有期望选择性的分子。该结果突显了FFLOM在R基团设计方案中的潜力，以及FFLOM有较强的学习分子结构和优化选择性的能力。

结论

作者提出了一种新的基于自回归流的模型FFLOM用于R-group及骨架跃迁设计。实验表明，该模型在有效性、唯一性、新颖性和恢复性方面都优于其他模型。作者将FFLOM应用于四个不同应用场景研究，包括片段链接、PROTAC设计、Rgroup增长及优化。由结果可知，FFLOM模型能够完全重构真实分子，同时有效地生成比原始分子对接分数更优的新结构，未来希望用此模型来学习更复杂的分子结构。

参考文献

1. Cummings, M. D. & Sekharan, S. Structure-based macrocycle design in small-molecule drug discovery and simple metrics to identify opportunities for macrocyclization of small-molecule ligands. J. Med. Chem. 62, 6843–6853 (2019)

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