抗衰新思路，《Cell》子刊全新综述，深度探究NAD与自噬的关系

NAD和自噬是代谢稳态的重要调节因子，也是缓解细胞应激的必要条件。随着年龄的增长，NAD水平和自噬活性都会下降，可以说它们都与衰老相关疾病息息相关。

提升NAD水平或者自噬活性，可以促进寿命延长，也可能减缓年龄相关疾病进程。然而过去十年的研究主要专注于NAD对细胞自噬的调节，很少反过来，探讨自噬对NAD水平的影响。最新研究发现自噬果然也可以影响NAD水平，对我们的衰老和寿命产生重要影响。NAD和自噬之间还真是相互纠缠，难舍难分。

近日，顶级科研期刊《Cell》发表了由英国纽卡斯尔大学与伯明翰大学团队联合撰写的综述文章，深度阐释了NAD和自噬之间的双向调节机制，以及它为对抗年龄相关疾病和促进长寿提供的潜在治疗靶点。

探究NAD与自噬的相互作用机制前，先做个铺垫，简单了解下两者的基本概念。

人体中，NAD（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）可谓无处不在，它是一种参与能量代谢的必需代谢物，细胞活力也有赖于它。氧化态NAD（NAD+）与其还原形式（NADH）之间的氧化还原配对使NAD可以作为氧化还原酶的辅助因子。同时，它也作为一系列NAD+消耗酶的底物，包括PARP和SIRT。

自噬，简单理解是细胞自我吞噬的过程，是细胞内部货物吞噬和破坏的分解代谢途径，通过回收亚细胞成分，来维持代谢稳态。自噬功能障碍所引起的细胞变性和有毒蛋白质聚集体积累，都是年龄相关疾病的特征。由于自噬分解代谢性质和其与营养状态的联系，自噬能显著调节细胞代谢。

图注：细胞自噬的过程

自噬活性降低和NAD水平下降都是细胞衰老的特征，增强自噬活性或者提升NAD水平，均可以显著延长动物的健康寿命及寿命，并使细胞中的代谢活动恢复正常。

先前研究已经表明，NAD+消耗酶可以直接调节自噬和线粒体的质量控制，NAD代谢也能促进受损线粒体的自噬清除。

最新研究发现，自噬也可以通过调节细胞压力来维持NAD水平，而呼吸细胞自噬受损会引发NAD耗竭和细胞死亡。简而言之，自噬和NAD能够相互调节，来获得最佳的细胞功能。

NAD和自噬的与衰老的关系不言而喻，但二者之间构成的双向反馈调节关系，如何为抗衰干预提供新方向呢？

研究表明，通过补充NAD，可增强自噬和线粒体质量控制，从而促进组织年轻化和机体寿命延长。这一过程的驱动因子，是NAD+消耗酶。

除了在能量代谢中的发挥作用，NAD+消耗酶的主要功能就是消耗NAD+。这些酶包括长寿蛋白sirtuin家族脱乙酰酶（SIRTs），多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARPs）和环ADP-核糖（cADPR）合酶（CD157和CD38）。其中，CD38和PARP1是细胞内最主要的NAD+使用者。

NAD+被这些关键酶作为共同底物使用，参与大量至关重要的生物过程。我们这里主要看看两大“人丁兴旺”的家族——SIRT家族和PARP家族对自噬的调节机制。

图注：NAD消耗酶调节自噬的潜在机制

No.1

SIRT家族调节自噬

长寿蛋白Sirtuins家族的一员SIRT1主要存在于细胞核内，也与自噬调节关系最为密切。

先前研究表明，SIRT1通过对自噬起始蛋白进行转译后修饰，和自噬相关转录因子的脱乙酰依赖性激活，来促进自噬。

许多研究也强调，由线粒体自噬执行的线粒体质量控制，与SIRT1活性有关。

存在于线粒体内部的SIRT3、SIRT4和SIRT5，也许最适合通过代谢和NAD+消耗来调节自噬。这些sirtuins通过直接的线粒体蛋白脱乙酰化协调对氧化应激和波动能量需求的代谢反应，这与许多年龄相关疾病相关。

另一方面，线粒体SIRTs也与自噬激活有关。研究表明，线粒体SIRTs调节自噬，主要是代谢调节的继发结果。然而，仍有待确定，NAD+水平，特别是线粒体内的NAD+水平，是否以及如何整合到这些酶在自噬中的双面作用中。

图注：sirtuins长寿蛋白家族参与的生物过程

No.2

PARP家族调节自噬

PARP（聚ADP核糖聚合酶），能感应DNA损伤，通过催化ADP-核糖（源于NAD+水解）转移到靶蛋白，在DNA修复等多种细胞过程中发挥作用。

PARP1可以促进细胞保护性自噬，以响应DNA损伤和短期代谢崩溃。然而，同一项研究表明，过度暴露的活性氧（ROS）会诱发PARP1过度活化和细胞死亡。

PARP1活性导致细胞保护性自噬还是依赖性细胞死亡，取决于ROS的特定暴露阈值。PARP轻度激活具有细胞保护性自噬的作用，而PARPs的持续性激活会造成NAD+耗竭，引发细胞死亡。

No.3

SARM1调节自噬

SARM1（无菌α和TIR基序蛋白1）是轴突退化的主要促进因子，轴突退化是年龄相关神经退行性疾病的一种病理特症。

组成型活性SARM1通过其内在的NAD+消耗酶的活性发挥促神经退行性潜力，催化NAD+耗竭，进而造成代谢衰竭和轴突断裂。

尽管仍不清楚SARM1参与自噬的机制，但已有研究揭示了SARM1与线粒体自噬之间的关系：SARM1结合并稳定受损线粒体表面的PINK1，从而激活PINK1/Parkin依赖性线粒体自噬，这有助于SARM1自我清除。

NAD作为自噬的调节剂，针对这一过程的研究已较为透彻，不同类型的NAD+消耗酶，通过参与NAD消耗过程，调节自噬。掉转矛头，自噬也可以影响NAD的稳态。

虽然自噬在核苷酸稳态中发挥作用，但很少有报告研究自噬是否通过直接调节NAD水平，来支持细胞存活。

在一项自噬缺陷的小鼠胚胎成纤维细胞研究中，发现其NAD+显著耗竭，表明自噬缺陷耗尽了总NAD池。

这种NAD耗竭是由一连串事件引起的：线粒体自噬丧失，线粒体ROS上调，DNA损伤以及PARP/SIRT等NAD消耗酶过度激活，导致NAD+消耗失控，最终导致细胞凋亡。

另一项研究中，从自噬缺陷人类胚胎干细胞分化而来的自噬缺陷的人类神经元，在基础状态下表现出NAD耗竭和细胞凋亡。

值得注意的是，用NAM、NR和NMN提高NAD水平可以提高自噬缺陷模型的活力。

例如，尼曼-匹克C1型病（其特征是伴有自噬功能障碍的严重神经变性）患者体内诱导多能干细胞分化出的神经元，显示出NAD+/NADH耗竭和细胞凋亡，而补充NAD可明显改善这点。

这些发现表明，提升总NAD水平，为治疗与自噬受损相关疾病提供了可能。

图注：自噬在维持NAD水平中的作用

No.1

自噬诱导药物影响NAD代谢

与上述自噬缺陷模型类似，大家熟知的具有抗衰功效的药物，如雷帕霉素、白藜芦醇和二甲双胍，亦可促进自噬通量，它们能用于探索自噬在NAD+/NADH稳态中的作用。

实验发现，这些能诱导自噬的抗衰药物，在体外显著改变了NAD代谢水平。

雷帕霉素可能通过促进NAD+的可用性来影响衰老过程，NAD+消耗酶可以利用雷帕霉素来维持健康的代谢状况。

在一项永生小鼠实验中，发现雷帕霉素能通过降低小鼠成肌细胞中的NADH含量，提高NAD+/NADH比率，并诱导老年小鼠肌肉中的NAD+/NADH氧化还原向氧化态（NAD+）转变。

自噬诱导剂白藜芦醇通过线粒体复合物I刺激介导NADH氧化，提高了小鼠肝脏和人肝癌HepG2细胞系中的线粒体NAD+/NADH的比率。

同时发现二甲双胍也能以双相方式改变线粒体NAD+/NADH状态。

在小鼠肝细胞中，低剂量治疗引起氧化的NAD+/NADH氧化还原态，而高剂量的二甲双胍将线粒体NAD池转向还原态。

尽管这些药物涉及与长寿相关的分子通路，但目前尚不清楚它们对NAD代谢的影响是否（或者部分）是通过增强自噬介导的。

No.2

NAD+消耗酶的自噬降解

NAD+消耗酶可调节自噬，而这类关键酶的自噬降解可能代表了自噬影响的NAD稳态的另一层面。SIRT除了在自噬调节中发挥作用外，还在潜在的反馈回路中受到自噬降解的影响。氧化应激期间，自噬能降解所有人类的SIRTs蛋白。

报告显示，SIRT1仅在衰老细胞中受到自噬降解，这一过程有赖于SIRT1-LC3相互作用。

自噬是否也会选择性降解其他NAD+消耗酶，还有待研究，这将为外源性NAD补充疗法的潜在分子效应提供更深入的见解。

时光派点评

本篇综述详细解释了自噬与NAD之间的相互作用，基于先前研究和最新发现，总结出了两者间的双向反馈调节机制，这将为衰老及年龄相关疾病，提供一个全新的思考方向及治疗靶点。然而，关于自噬-NAD串扰的影响相关问题依然存在，在未来的研究中，需要进一步考虑自噬和NAD之间的反馈回路是否受衰老和年龄相关疾病干扰等问题。

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