内质网应激调控蛋白PERK介导造血祖细胞在脾脏“重编程以支持MDSC生成
髓系细胞是肿瘤组织微环境(TME)的重要组分，在肿瘤进展、侵袭转移和治疗应答等过程中起着重要的调控作用。但髓系细胞在组织中寿命较短，通常需要造血干/前体细胞(HSPC)进行持续的髓系细胞生成来补充。
来自中山大学、中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所的研究团队发现，脾脏是肿瘤引起机体髓外造血的主要场所，可选择性招募、扩增、诱导HSPC偏向性地产生以髓源抑制细胞(MDSC)为代表的促肿瘤髓系细胞，来支持TME塑造和病程进展，但其调控机制尚未完全清楚。
研究人员进一步发现荷瘤小鼠脾脏HSPC呈现显著的内质网应激反应，激活了下游PERK-ATF4-C/EBPB信号来介导肿瘤引起的“应急性”髓系分化。经单细胞转录组测序分析及流式细胞术鉴定，PERK通路的活化能够诱导荷瘤小鼠脾脏中出现一类特有的、能够分泌并响应GM-CSF刺激的多潜能祖细胞亚群(GM-CSF*MPP3细胞)，能够通过正反馈回路来促进MDSC的产生和扩增。
更重要的是，PERK对HSP功能的“重编程”，是HSPC子代细胞能够分化为免疫抑制型MDSC的先决条件。在前体细胞扩增阶段阻断HSPC中的PERK通路激活，将使其髓系子代细胞无法响应后续TME相关因子的“教育”而获得免疫抑制能力。
与之相一致的，对荷瘤小鼠脾脏定点缓释PERK小分子抑制剂，能够阻断脾脏髓系细胞生成活动并使肿瘤中的MDSC失去免疫抑制功能，从而恢复TME中的抗肿瘤适应性免疫应答，其效果甚至优于直接靶向TME中的MDSC。
最后，研究人员利用人脐带血来源的HSPC体外模型验证了以上机制发现，并对多种实体瘤和非肿瘤患者的脾脏组织切片进行多重免疫组织化学染色，研究结果发现，与小鼠脾脏相一致，肿瘤患者脾脏HSPC呈现显著的PERK通路激活，而这一信号不表达于成熟免疫细胞：HSPC中的PERK活化水平与脾脏中HSPC扩增、髓系细胞富集及患者外周血粒细胞增加呈现正相关关系。这些结果揭示PERK“重编程”脾脏HSPC的机制和意义，提示前体细胞在造血位点的扩增与“预教育”(一阶段信号)对后续MDSC在肿瘤中功能活化(二阶段信号)的调控和先决作用。更精准地靶向肿瘤相关的脾脏髓系细胞生成活动，有望从源头上限制促肿瘤的髓系细胞反应，为重塑肿瘤组织微环境提供新的免疫治疗策略。
