同型半胱氨酸升高的 14 点最新解读，高手必备！

各种原因导致体内同型半胱氨酸（Hcy）浓度不断升高， 形成高同型半胱氨酸血症（HHcy）。 

《中国高血压防治指南（2018 年修订版）》指出，人体空腹血浆 Hcy > 15 μmol/L，则可诊断 HHcy。

HHcy 与心脑血管疾病、神经系统疾病、糖尿病、不良妊娠结局、慢性肾脏疾病、骨质疏松症等多种疾病均有一定的相关性。

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同型半胱氨酸升高的临床意义

❶ Hcy 与脑卒中

高同型半胱氨酸血症是独立的脑卒中危险因素。研究发现，随着梗死体积的增加 Hcy 也相应升高，表明 Hcy 与脑卒中的发生呈正相关。

《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南 2014》、美国心脏学会/美国卒中学会《卒中一级预防指南》等均推荐普通人群以及高血压病伴有 HHcy 患者补充叶酸、维生素 B6、以及维生素 B12，以减少卒中发生风险。

另外，一项纳入 5935 例高血压患者的队列研究，结果显示：

1）HHcy 与脑卒中风险显著相关，随着 Hcy 水平升高，患者脑卒中风险也随之升高；

2）Hcy > 30 μmol/L 者脑卒中风险为 Hcy < 15 μmol/L 者的 4.96 倍。

图 1 同型半胱氨酸毒性导致缺血性脑卒中的途径示意图

❷ Hcy 与阿尔茨海默病（AD）

高同型半胱氨酸血症在动脉硬化和血栓栓塞性疾病的发病机制中起着重要作用，被认为是 AD 的独立危险因素之一。一项对 1092 名平均年龄 76 岁的志愿者进行的前瞻性研究表明：

1）高同型半胱氨酸血症是 AD 的重要独立危险因素。当血浆同型半胱氨酸水平超过 14 μmol/L 时，患 AD 的风险增加一倍；

2）血浆同型半胱氨酸水平每增加 5 μmol/L，患 AD 的风险增加 40%。

另外，有研究将 DYRK1A 激酶、脑源性神经营养因子（BDNF）和 Hcy 作为联合诊断 AD 的生物标志物进行研究，经 logistic 回归分析发现，DYRK1A、BDNF 和 Hcy 联合检测 AD 的敏感性为 0.952，特异性为 0.889，准确性为 0.933，这三种标记物的联合评估优于大多数先前的标记物。

图 2 患者的诊断效率和正确率

LR1、LR2、LR3 分别为使用一种、两种及三种联合检测结果

红点：正确诊断的 AD；黑点：正确诊断控制；蓝叉：诊断错误

❸ Hcy 与多发性硬化（MS）

维生素 B12、Hcy 和叶酸可能参与包括多发性硬化症在内的许多慢性疾病的神经退行性过程。Hcy 是一种神经毒性氨基酸，在神经退行性疾病患者中积累。

研究认为，同型半胱氨酸可预测 MS 疾病进展，通过对两种类型 MS（RRMS：复发缓解型 MS 和 SPMS：继发进展型 MS）的血同型半胱氨酸水平和维生素 B12 水平进行检测，发现：

1）RRMS 患者和 SPMS 组的血浆同型半胱氨酸水平均较对照组显著升高。此外，与 RRMS 组相比，SPMS 组的同型半胱氨酸浓度明显更高。

2）根据 ROC 分析，血浆同型半胱氨酸水平是疾病状态的可行标志，AUC 为 1.00 (95% CI 为 1.00)。

3）与 RRMS 组相比，SPMS 组的同型半胱氨酸和维生素 B12 比值显著升高，根据 ROC 分析，SPMS 组的 AUC 为 1.00 (95% CI 为 1.00)，可以作为一个很好的疾病严重程度指标。

图 3 (A) 各组血浆同型半胱氨酸水平；(B) 同型半胱氨酸的 ROC 分析

图 4 (A) 各组血浆同型半胱氨酸/维生素 B12 比值；(B) 同型半胱氨酸 / 维生素 B12 的 ROC 分析

❹ Hcy 与视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）

许多患有视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）的患者会经历复发和残疾加重的不良后果。因此，有必要确定敏感可靠的早期预后生物标志物。高同型半胱氨酸血症是许多神经退行性疾病的独立危险因素，其水平与复发风险增加或功能预后不良相关。

研究通过检测血清 Hcy 水平，探讨其与首发 NMOSD 患者复发或预后不良的风险相关性，发现：

1）高 Hcy 组相比，低 Hcy 组最终 EDSS（扩展残疾状态量表）评分显著降低。

2）与正常 Hcy 水平的患者相比，高 Hcy 水平的患者复发率更高，恢复更差。因此，Hcy 水平可能是进一步复发和预后不良的独立危险因素。

3）多因素分析显示，血清 Hcy 水平是 NMOSD 复发风险的独立预测因子。血清 Hcy 高的患者复发率更高，预后更差，12 个月内复发率为 34.8%，50% 的高 Hcy 患者首次发病后 35 个月内复发。

4）Hcy 水平预测复发的最佳临界值为 14.525 μmol/L。当血清 Hcy 水平高于 14.525 μmol/L 时，复发的风险升高。因此临床上可通过补充维生素 B12 和叶酸，将 Hcy 水平降低到目标值以下，改善 NMOSD 的预后，降低复发风险。

其他研究表明，在急性 NMOSD 患者中，初始症状严重 (EDSS 评分 ≥ 4) 的患者血清 Hcy 水平明显高于初始症状轻微 (EDSS 评分 < 4) 的患者，表明了血清 Hcy 水平在 NMOSD 发病机制和疾病进展中的潜在作用。

图 5 Hcy 水平与最终 EDSS 和初始 EDSS 变化的关系

图 6 受试者工作特征 (ROC) 曲线显示 Hcy 对疾病复发的预测能力

❺ Hcy 与泌尿系统疾病

HHcy 是多种肾病的独立危险因素，如慢性肾炎、肾病综合征、紫癜性肾炎、慢性肾功能不全。Hcy 比 BUN、Scr 更灵敏、能更好地反映肾功能程度，且与血清肌酐值呈正相关。Hcy 可作为监测疾病发生发展、评估疗效及预后的动态指标。

正常人的 Hcy 可通过分解代谢成半胱氨酸，也可甲基化成为蛋氨酸。尿毒症时，肾小管功能减退，肾小管摄取 Hcy 减少，同时，Hcy 的分解和甲基化受到抑制，导致 Hcy升高。85% 以上终末期肾衰竭患者存在 HHcy，85%~95% 维持性血液透析患者 Hcy 水平增高并随透龄增加，是影响患者生存率的主要原因。

❻ Hcy 与心血管疾病

1）研究表明，中度升高的同型半胱氨酸水平与心血管疾病（CVDs）发生风险有关。

2）基因突变引发的严重高同型半胱氨酸血症：C、S 的纯合突变、MTHFR 的纯合突变等，该病发生率约为 10 万分之一，其同型半胱氨酸浓度可达正常水平的 40 倍。如果未经治疗，这些患者中约有一半在 30 岁前发生血管事件（中风、心肌梗死、其他血栓栓塞并发症）。

3）Hcy 与动脉粥样硬化：Hcy 被认为是动脉粥样硬化的独立危险因素，研究发现同型半胱氨酸与早期动脉粥样硬化启动子有关，冠心病患者空腹血清同型半胱氨酸水平显著高于无冠心病患者。

4）Hcy 与高血压：Hcy 可能通过多种机制升高血压，如对血管内皮完整性的影响。研究发现，老年男性原发性高血压患者与同型半胱氨酸水平存在显著相关性。

❼ Hcy 与糖尿病

糖尿病的发病率与 Hcy 水平升高有关已成为共识，Hcy 可以诱导胰岛素抵抗，且伴随胰岛素抵抗的孕妇会发生妊娠期血压、血糖异常。而胰岛素抵抗会降低 Hcy 关键酶的活性，使 Hcy 升高。另外，糖尿病患者长期服用二甲双胍会增加维生素 B12 缺乏的风险，导致 Hcy 浓度升高。

研究发现，Hcy 每升高 5 µmol/L，糖尿病发病风险上升 29%，且 HHcy 是糖尿病患者并发心脑血管事件的独立危险因素，且伴有 HHcy 的 2 型糖尿病患者出现糖尿病并发症的风险更大，如糖尿病眼病、肾病、周围神经病、外周血管疾病等发病率的高低。

❽ Hcy 与妊娠

Hcy 是多种妊娠并发症的早期诊断、治疗依据之一，Hcy 升高、维生素 B12 降低以及年龄增大是不良妊娠发生的相关危险因素。有研究纳入 1060 例单胎妊娠（555 例自然妊娠，505 例体外受精 / 胞浆内单精子注射妊娠）病例，利用三维超声扫描和虚拟现实技术评估胚胎和胎儿身体和头部的生长情况，发现：

1）同型半胱氨酸与所研究群体妊娠早期胚胎生长呈负相关，升高的同型半胱氨酸可能是母体营养不良和胚胎及胎儿发育受损的原因。

2）高四分位数（7.3~14.9 µmol/L）的同型半胱氨酸与低四分位数（2.5~5.2 µmol/L）的同型半胱氨酸仅与自然妊娠中出生体重的减少有关。也就是说，母体在参考范围内的高同型半胱氨酸水平与妊娠早期胚胎生长和出生体重呈负相关。

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影响同型半胱氨酸的其他因素

❶ 遗传因素

Hcy 具有遗传性，主要与其代谢过程有多种酶和辅助因子参与有关。如胱硫醚-β-合酶基因突变可导致 Hcy 水平升高，甲基四氢叶酸还原酶基因的多态性、S-腺苷甲硫氨酸合成酶 1 型基因突变可影响 Hcy 水平。

❷ 环境饮食因素

1）摄入过多蛋氨酸会引起 Hcy 水平升高；

2）叶酸、维生素 B6、维生素 B12 等摄入不足可影响 Hcy 代谢关键酶的活性，导致 Hcy 生物合成代谢中蛋氨酸循环障碍，从而升高 Hcy 水平；

3）某些不健康的生活习惯，如吸烟、饮酒、缺乏锻炼、大量饮用咖啡及某些精神因素等也会引起 Hcy 水平升高。

❸ 性别和年龄

男性高于女性，且 Hcy 会随年龄增加而升高。女性在绝经前水平较低，绝经后显著升高。

❹ 药物

避孕药、三乙酸氮尿苷、氨甲喋呤、卡马西平、苯妥英钠、阿扎立平、胰岛素等会通过不同途径使 Hcy 水平升高。青霉胺可降低血浆 Hcy 水平。
 

❺ 疾病影响

肾功能是影响同型半胱氨酸的常见因素，血浆同型半胱氨酸在肾衰阶段会升高，随着病情加重而明显。

❻ HCY 的检测影响因素

研究发现，检测时间和温度可能影响 Hcy 的检测水平：室温下随着放置时间的延长，受检者血液样本 Hcy 浓变呈增长的趋势；2~8 ℃ 的环境下 Hcy 浓度则偏低，同正确检验结果更接近，因此取样后工作人员应尽早检验，若不能即时检验可将其放置在 2~8 ℃ 的环境下。

表 1 样本在不同环境及不同放置时间的条件下，立即分离及 3 h 后分离血浆 Hcy 浓度对比