益生菌“跑腿”，把免疫疗法安全送到体内抗癌“一线”

最近，在《科学翻译医学》这本专注于将基础科学研究转化为潜在疗法的知名期刊上，哥伦比亚大学的一个生物医学工程研究团队展示了他们设计的一种经过改造的细菌。这种细菌可以将治疗癌症的药物直接输送到肿瘤，使肿瘤局部接受免疫治疗，以达到提高免疫疗法安全性的目标。

这项研究有望降低免疫疗法不良反应的发生率。

激活人体自身的免疫系统来攻击肿瘤是免疫疗法的一种方法，可以带来革命性的进步。免疫检查点抑制剂在免疫疗法中起关键作用，帮助免疫T细胞解除抑制，更好地识别和消灭肿瘤细胞。

虽然免疫检查点抑制剂在各种癌症中表现出令人鼓舞的疗效，但我们必须认识到这种治疗方法仍然存在不完美之处。研究人员指出，高达70%的患者会出现因免疫作用引发的不良反应，包括疲劳、皮疹、内分泌紊乱和肝毒性等。此外，如果多种免疫疗法联合使用以增强疗效，也会增加不良反应的风险，导致一些患者不得不停止用药。

如何加强免疫疗法的安全性？

鉴于免疫疗法可能会引起免疫介导的不良反应和影响全身免疫系统，TalDanino教授提出了一项策略：“设计和生产出一种安全的益生菌载体，通过在肿瘤病变处延长免疫检查点治疗，以此减少不良反应的发生。”

Danino教授领导的研究团队致力于使用合成生物学的技术对细菌进行改造。他们的方法类似于编写电脑程序，根据不同算法来构建DNA序列，使细菌能够产生各种所需分子，其中包括有效释放癌症药物的。

细菌具有优先在肿瘤部位定植的特点，使它们成为天然的递送治疗剂平台

本次研究团队对一种大肠杆菌进行了改良设计。可能有些读者会想到大肠杆菌与食物中毒的新闻有关，但实际上，大肠杆菌有许多不同的菌株，大部分对人体是没有害处的。研究者选择的菌株Nissle197过去已经证明对人体是安全的，是一种优质的益生菌。

经过基因改造，这些细菌被赋予了一套系统，能够产生纳米抗体，并在发现体内生长的肿瘤后释放出纳米抗体。这些纳米抗体能够分别与两个抗癌靶点结合：肿瘤细胞表面的程序性细胞死亡配体PD-L1和细胞毒性T细胞表面的CTLA-4。阻断PD-L1和CTLA-4有助于T细胞攻击癌细胞。

设计工程菌的思路

随后，研究人员在肿瘤小鼠模型中检验了这种益生菌对PD-L1和CTLA-4检查点的表达。当小鼠体内的淋巴瘤生长到一定体积后，研究人员直接将改造后的细菌注射进肿瘤中。研究者介绍说：“我们的结果表明，在小鼠接受治疗至少2周后，这种工程菌仍然在小鼠体内生长并保持功能，它们局限于肿瘤内部，不会影响到健康的组织。”

在这些益生菌的作用下，小鼠的免疫系统得到了激活并有效地发挥了抗肿瘤作用。只需要进行单次注射益生菌，小鼠体内的肿瘤几乎完全消退，同时也预防了淋巴瘤的转移，极大地延长了小鼠的生存期。相比而言，接受腹腔注射临床相关抗体的淋巴瘤小鼠并没有取得这样显著的效果。

研究作者的推测是，可能是因为益生菌能够持续在肿瘤内对抗CTLA-4和PD-L1，从而避免了多次注射，导致抗体疗法与益生菌疗法之间出现了治疗差异。然而，多次注射对于抗体疗法的成功非常重要。

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参考资料

[1] Candice R. Gurbatri et al., (2020) Engineered probiotics for local tumor delivery of checkpoint blockade nanobodies. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.aax0876

[2] Designer Probiotic Treatment for Cancer Immunotherapy. Retrieved Feb. 17, 2020, from https://bme.columbia.edu/press-releases/designer-treatment-cancer-immunotherapy

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。