Neuron: 首次实现人突触末端寡聚tau蛋白的全面可视化

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是导致痴呆的主要原因，其发病率随年龄增长逐渐上升，这种常见的神经退行性疾病正迅速成为本世纪最昂贵、最致命和负担最重的疾病之一，已成为威胁人类健康，尤其是老年人健康的主要病症。

阿尔茨海默病最主要的神经病理学特征是突触丢失与认知衰退，突触对脑细胞之间化学信号和电信号的转换至关重要，突触内过度磷酸化和错误折叠的tau蛋白积累会导致突触功能障碍和突触丢失，进而导致记忆和思维能力的下降。

过去几十年研究数据表明，tau蛋白具有突触毒性，从突触前到突触后跨突触扩散，缠结的tau蛋白原纤维相对惰性，而可溶性寡聚形式的tau蛋白对突触和神经元的毒性较大。对于突触tau蛋白，特别是人脑中的tau蛋白寡聚体，目前是一个重要的知识空白。

2023年5月15日，英国爱丁堡大学Tara L. Spires-Jones课题组，与西班牙巴塞罗那诺玛大学Alberto Lleo课题组合作，在Neuron杂志发表文章题为Synaptic oligomeric tau in Alzheimer’s disease — A potential culprit in the spread of tau pathology through the brain。这项研究利用亚衍射极限显微镜，研究了人类阿尔茨海默病和对照供体死后的颞叶皮质和枕叶皮质中的突触tau积累，发现突触中tau蛋白寡聚物的积累发生在阿尔茨海默症发病的早期，tau蛋白寡聚物沿突触扩散而导致疾病进展。特异性地减少突触处的寡聚tau蛋白，可能是一种治疗阿尔茨海默病非常有前途的策略。

首先，科学家们使用阵列断层扫描技术，研究人类死后大脑样本，对23例阿尔茨海默病患者和19例对照病例颞下皮层进行成像，扫描了130多万个兴奋性突触。研究发现，与对照组相比，阿尔茨海默病患者的兴奋性突触密度降低1.25倍，并且这些兴奋性突触密度降低的区域主要集中于含有tau蛋白的神经突周围。

Tau是一种与微管相关的蛋白，主要在大脑部分表达，其功能是稳定轴突微管。tau蛋白存在的三种形式分别是：寡聚体、错误折叠和磷酸化。先前研究表明，tau蛋白过度磷酸化形成神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs），NFT具有神经毒性，导致神经元凋亡和进一步的阿尔兹海默症发病机理。作者利用不同抗体和免疫金电子显微镜，观察到这三种形式的tau蛋白均存在于阿尔茨海默病患者的突触后末端（如下图所示），并且与突触两端的磷酸化或错误折叠的tau蛋白相比，寡聚形式的tau蛋白存在比例更高。

AD患者突触后三种形式的tau蛋白（青色为寡聚tau、黄色为错误折叠tau、绿色为磷酸化tau、洋红色为突触后密集区）

为了确定寡聚tau蛋白和NFT在疾病进程中的前后顺序，作者扫描了阿尔茨海默病患者和对照病例的颞叶皮层和初级视觉皮层，均发现在NFT或NFT较少的区域，突触前末端已经积累了寡聚tau蛋白，由此说明，寡聚tau蛋白是先于NFT出现的。并且作者发现突触处的tau蛋白分布是不对称的，突触前的比例最高，突触后呈梯度，tau蛋白可以跨突触扩散，从突触前末端扩散到突触后末端。寡聚Tau蛋白可能诱发突触形态改变，损害突触传递，改变神经元信号传导，进而促进突触丢失和记忆功能受损。

总 结

综上所述，这项研究首次实现了在人类组织突触末端寡聚tau蛋白的全面可视化。寡聚tau蛋白在阿尔茨海默症发病的早期就开始在突触中积累，并且沿着突触扩散。因此，特异性地降低突触处的寡聚tau蛋白，有望称为未来治疗人类阿尔兹海默病很有希望的策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.04.020

参考文献

Colom-Cadena M, Davies C, Sirisi S, et al. Synaptic oligomeric tau in Alzheimer's disease - A potential culprit in the spread of tau pathology through the brain [published online ahead of print, 2023 May 10]. Neuron. 2023;S0896-6273(23)00305-7. doi:10.1016/j.neuron.2023.04.020

编译作者：su（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）