【小分子新药研发与原料药CMC】其三 小分子新药研发产业格局

上一篇文章介绍了小分子新药从药物发现到商业化的全流程，而整个过程伴随着相关产业的布局。在本篇文章中，我们介绍整个小分子新药研发产业在全球范围内是如何运作的，创新药企业如何进行药物研发、市场推广，相关的产业链如何被建立起来。

1.     甲方企业与乙方企业

随着新药研发工作在各个专业领域的复杂化、系统化，时至今日，药物发现、临床前与临床研究、CMC等业务需要的人力物力投入，相对于30至40年前的药物研发工作，高出接近一个数量级。在上个世纪，一个新药研发公司尚且能够将所有药物研发相关工作都交给自己的雇员承担；而在现阶段，无论是国际级大型制药集团，或是创业型的新药研发公司，都要将很多研发工作打包交给外包研发服务公司。这种产业结构发展趋势的解释如下。

在现阶段，对于一条特定的药物研发管线，核心级别的技术团队领导至少要有5-6名；5-6名技术团队领导各自带领若干技术骨干进行相关研发工作的执行，技术骨干级别的人数在15-20人；技术骨干各自带领自己的研发团队在实验室、办公室、生产工厂、医院等工作环境进行相关的数据采集、分析整理。一条研发管线对应的关键研发人员总数，在整个药物研发的生命周期范围内，预期约在100人级别。

对于大型制药公司而言，它们一般拥有超过20条在研药物管线，业务领域涵盖所有药物研发的关键步骤。倘若每条药物研发管线的关键研发人员均受雇于该公司，大型制药公司的高薪酬水准会提升公司运营的成本负担：因此，大型制药公司有相应的需求，将一些关键但非核心的研发工作外包给运营成本相对较低的公司去做。这样，每条研发管线在大型制药公司的研发团队中，仅留有15-20名技术骨干级别的雇员：这样的精简过程有助于大型制药公司进行管理、提升运营效率。

对于创业型新药研发公司而言，它们的运营模式更为灵活。几位核心创业团队成员依靠自身优势建立一个团队人数不超过100人的公司：他们的核心业务能力很可能仅限于药物发现阶段，或者临床研究阶段。一方面，很多药物研发工作即便在创业型药企的核心业务能力范围之内，其中涉及到的实验室或者临床研究工作，对应的人数需求也远超自身的企业运营体量；另一方面，很多CMC相关的业务，在创业型药企刚开始拓展业务的时候，是一种时有时无的状态，这也意味着雇佣一位全职CMC背景的技术人员并不经济。因此，很多创业型药企执行CMC业务的时候，可以采取这种方式：以非全职的方式雇佣一位在业界拥有丰富经验的CMC顾问、再将相关具体工作外包给其他公司执行。

从上述信息中可以看出，对于各种类型与规模的新药研发公司，它们均有将相关工作外包给其他公司执行的需求。而这种情况也在行业内形成了所谓的甲方企业与乙方企业的格局：甲方企业，指拥有相关药物核心知识产权的主体，即药品上市许可持有人；乙方企业为甲方企业提供各种技术服务与生产服务，它可以是药品的生产者与相关研发工作的提供者，但不占据药品的核心知识产权。

2019年，药品上市许可持有人（Marketing Authorisation Holder，MAH）制度正式写入我国《药品管理法》，进一步规范了行业内甲方企业与乙方企业之间的协作关系。

近年来，新药研发业务在我国蓬勃发展，无论是甲方企业还是乙方企业，它们都比较吸引市场投资的注意。中国大陆的人才队伍的规模，保证了中国大陆地区能够产生许多优秀的甲乙方企业：很多原来只做仿制药的大型国字号药企，开始涉足新药研发业务领域；2010年之前创业的不少新药研发公司，已经成为中等规模的甲方企业；而在乙方市场，中国大陆地区的外包研发服务企业（Contract Research Organization, CRO）与外包开发生产企业（Contract Development and Manufacturing Organization, CDMO）的业务范围涵盖了新药研发所有阶段的研发与生产工作，服务于全国乃至于全球范围内的重要客户。

2.     并购与重组、业务拓展与业务收缩

与其他行业一样，生物制药产业也存在着大量的并购与重组案例，以更好地协调社会资源执行相应业务。创业型药企如果拥有一条或者数条表现优秀的新药管线，它既可以继续在市场融资、自己执行后续的临床研究工作；它也有可能吸引大型制药公司的注意、选择被收购、创业团队成功获得创业报酬。同样地，大型制药公司可以拿出一条或者数条特色新药管线，通过设立自己投资的公司（Spin-off biotech companies），与外部资源共同开发。两个甚至多个中大型制药公司也有可能进行合并重组，借助各自的能力，共同在市场中获得竞争优势。

无论是甲方企业还是乙方企业，在发展壮大的过程中，它们业务范围主要为拓展的趋势：甲方企业增加研发管线的数目、适应症类型、治疗方法与手段；乙方企业则通过增加服务的种类（如从仅限于CMC业务拓展到临床CRO服务、或从仅限于药物发现服务拓展到CMC业务，等等），拓展业务领域。

而企业如果发展到一定规模之后，有时候会通过裁撤一些影响整体运营效率的业务，以提高总体效率：如某甲方企业原来既做仿制药研发、又做创新药研发；而该企业在发展到一定程度之后，它有可能觉得仿制药业务影响企业的整体盈利能力，有可能在仿制药业务领域进行收缩、乃至退出。

3.     专利引进（License-in）与专利授权（License-out）

创新药（甲方）企业在进行药物发现与药物筛选之后，会将得到的候选临床化合物以及相关类似结构通过专利保护起来。一般情况下，此种专利为专利合作条约（Patent Cooperation Treaty, PCT）约束之下的国际专利。这就意味着：拥有专利权的企业即便不在目标国家进行特定药物分子的临床试验与注册申报工作，其他公司也不能在这个国家对这个药物分子进行临床试验与注册申报。

药物研发工作在各个临床研究阶段对于人力、物力、财力的消耗水平截然不同；同时，各个国家与地区的临床试验、注册申报模式有很多差异。这两个原因导致了所有规模的甲方企业在运营过程中，都与其他企业有很多专利引进与专利授权的业务往来。

对于体量大、资金实力雄厚的大型国际级制药公司而言，它们除了拥有自主研发的新药管线以外，通过收购市场上的很多创业型新药公司、或者是将其他创新药公司（在各个临床试验的里程碑阶段均可考虑）的专利权买下来也是很频繁与常规的操作：这种专利引进（license-in）的药物管线建设模式，已经成为了很多大型国际级制药公司的药物研发管线主体。通过这样的操作，大型国际级制药公司可以将更多资源放在全球范围内的临床试验、注册申报、商务拓展等领域。

大型制药公司也不是在每条药物研发管线上都有非常充裕的资源进行推进的：因此，如前所述的设立自己投资公司的spin-off模式、将专利授权给其他公司继续开发、或者与其他公司共同开发等专利授权（license-out）模式，在大型制药公司的业务运行中也十分常见。

对于创业型新药研发企业而言，如果想将一条药物研发管线从药物发现一直做到临床III期乃至上市阶段，这需要公司的运营团队有足够多的魄力与运气：一方面，公司的运营团队在新药研发的每一个里程碑完成之后，都要在市场上继续寻找资源进行下一阶段的研发工作；另一方面，该公司的多条研发管线也要足够幸运，要保证至少要有一条研发管线能够活下去。因此，有些创业型新药研发企业的运营策略属于退出类型（即license-out类型）：即在新药研发管线到达某一个里程碑之后，将其在某一个国家乃至于全球的专利权都转让给有意向继续进行药物管线推进的买方。这样的经营策略可以有效缩减团队规模、简化管理流程、降低创业失败导致的无回报风险。

对于创业型新药研发企业而言，有license-out模式的运营策略，相对应地，也有license-in模式的运营策略。对于很多临床效果表现很好的药物，拥有该知识产权的创新药企业因为各种原因，只能在本国（A国）或者有限的几个国家进行药物临床研究与注册申报；在别国（如B国）市场，虽然A国的制药企业也拥有知识产权，该公司没有条件推动相关药物在B国的市场化。很多B国的创业型新药研发企业看到这样的市场机会，便寻求与药物知识产权的所有方（A国创新药企业）的合作：使用一笔资金买下该药物在B国市场的知识产权，进行注册申报与商业化进程。

对于license-in模式的创业型企业，技术团队的主体有可能以临床研究与CMC业务有关；而license-out模式的创业型企业，技术团队的主体可能以药物发现与筛选业务有关。

4.     本篇总结

新药研发行业是一个耗费社会资源巨大、技术门槛很高的行业。一个新药从被发现到成功市场化，需要甲乙方企业协作完成。在这个过程中，因为新药研发对于社会资源的消耗量很大，一条新药研发管线到达每一个临床阶段的里程碑都有可能引发社会资源的配置重整：这包括知识产权在很多国家地区的所有权变迁、新公司的设立、旧公司的收购与重组、公司与公司之间在知识产权上的商业合作等。在这个过程中，交易是否公平合理、社会资源是否及时有效地被分配在需要的研发与市场推广主题之上，有时候比技术本身更能决定一条新药研发管线是否能够成功推向市场。