施贵宝终止MSS结直肠癌III期，汇总PD-1/LAG3双免及双抗进展

本号重点关注PD-1/LAG3靶点的选择，在过往的临床试验中，LAG3单抗单药应用的临床结果较差，与PD-1单抗联用，在多项研究中取得不俗表现。而随着双抗技术的迭代升级，PD-1/LAG3双抗会否能带来新的突破，在安全性有保证的基础上，不排除进一步联用其他药物扩展肿瘤适应症的可能。

——快 讯——

2023年12月15日，施贵宝公司宣布将终止III期

RELATIVITY-123

临床试验（NCT05328908），该试验旨在评估nivolumab（Opdivo，PD-1抗体）和relatlimab（Opdualag，LAG-3抗体）在既往接受过治疗的转移微卫星稳定（MSS）结直肠癌（CRC）患者中的应用。由于无效，该试验将终止，这些患者在1线疗法后出现疾病进展，但不超过4线。终止原因为：独立数据监测委员会进行的计划分析表明，该试验不太可能实现其主要终点。该安全性与之前报道的nivolumab和relatlimab联合用药的研究一致，该试验并未因安全问题而停止。

约有5%的转移性结直肠癌（mCRC）患者因DNA错配修复（dMMR）缺陷而具有高微卫星不稳定性（MSI-H），从而对免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗高度敏感。事实上，对于MSI-H或dMMR mCRC患者，接受ICIs治疗的患者展示出良好的缩瘤效果和生存周期的延长。然而，大多数mCRC患者为错配修复功能正常（pMMR）和微卫星稳定性（MSS），因而对ICIs治疗耐药。既往多篇文章聚焦该领域：

《柳叶刀》子刊丨PD-1联合方案治疗RAS突变、MSS mCRC研究最新成果

ICIs在MSS/pMMR mCRC中的应用：新时代的来临？

双抗联合化疗加贝伐珠单抗

2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia 2023）正在进行，来自福建省肿瘤医院林榕波教授的一项研究引起了笔者注意，标题为：

128TiP - cadonilimab + FOLFOXIRI 和贝伐珠单抗作为不可切除错配修复完整/微卫星稳定（pMMR/MSS）转移性结直肠癌（mCRC）一线治疗的II期研究

卡度尼利单抗是国内一款新的靶向PD-1和CTLA-4的人源化双特异性抗体，也是全球第一款双抗免疫药物。过去，针对一些无标准治疗的晚期pMMR/MSS肠癌患者，林教授团队进行了一些卡度尼利单抗的尝试，发现在一些没有肝转移的患者中达到了cCR，疗效非常惊人。而林教授团队是国内最早应用三药FOLFOXIRI化疗的中心，差不多在2007年就开始使用，且推广最早最多，因此，在对三药联合应用的认识和毒性管理方面积累了丰富的经验，也很自然地尝试将卡度尼利单抗（cadonilimab）联合FOLFOXIRI和贝伐珠单抗作为pMMR/MSS晚期结直肠癌的一线治疗。让我们期待进一步结果的公布。

让我们也好奇，PD-1联合LAG-3双免疫不行，那PD-1/LAG-3双抗能够扭转颓势吗？我们从LAG-3靶点开始讲起。

——LAG3 介绍——

LAG3 信息

英文名称

：Lymphocyte activation gene 3 protein

上市药物数量

：0

中文名称

：淋巴细胞活化基因3蛋白

临床药物数量

：18

靶点别称

：LAG-3，CD223，FDC，LAG3，Protein FDC

最高研发阶段

：临床3期

LAG3 分子背景

LAG-3：继CTLA-4、PD-1/L1,第三个应用于临床的免疫检查点抑制剂

LAG-3是一种抑制性调节分子，在T细胞活化，增殖和体内稳态的调节中发挥重要作用，在T细胞耗竭的免疫微环境中，经常可以发现LAG-3与PD-1共表达。

LAG3基因与人CD4基因具有20％的同一性，并以高亲和力结合MHCII类分子。LAG3不是由静息T细胞表达，而是在T细胞活化后数天上调。LAG3的已知特征和功能使其成为免疫调节的有吸引力的靶标，包括其在T细胞功能的负调节中的公认作用。例如，体外阻断LAG3增加T细胞增殖和细胞因子产生，并且LAG3缺陷小鼠在超抗原葡萄球菌肠毒素B，肽或仙台病毒感染引起的T细胞应答下调中存在缺陷。

与效应或记忆T细胞相比，LAG3在耗尽的T细胞上被上调。虽然LCMV克隆的慢性感染的建立在LAG3缺陷小鼠中没有改变，但PD1和LAG3的双重阻断逆转T细胞耗竭并且在LCMV克隆和恶性疟原虫感染中以协同方式改善病原体控制。在癌症的背景下，LAG3在TILs上调，并且LAG3的阻断可以增强抗肿瘤T细胞应答。此外，PD1途径和LAG3的双重阻断已经在小鼠和人类中显示出比单独阻断任一分子更有效的抗肿瘤免疫力。

LAG3 在肿瘤上的分布

临床数据显示，在多种癌症类型中，如黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌等，肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)表达LAG-3，这与癌细胞侵略性的临床特征相关联。

LAG-3和免疫检查点的相互作用（PD-1、PD-L1和CTLA-4）

在T细胞中，TCR结合MHC并刺激活化T细胞，但是LAG-3可以和免疫检查点共同抑制作用于TCR的信号。越来越多研究表明，LAG-3和经典的免疫检查点PD-1共表达于CD4+，CD8+T细胞，特别是肿瘤浸润T细胞。在小鼠模型中，同时阻断LAG-3和PD-1可以消除多数肿瘤。且LAG-3和PD-1双敲除的小鼠模型可以延迟肿瘤的生长并显著的延长小鼠的生存期。在小鼠卵巢癌模型中，LAG-3和PD-1可以损害CD8+T细发挥作用。临床研究中发现LAG-3和PD-1共表达的肿瘤中的T细胞处于耗竭状态。在NY-ESO-1的卵巢癌样本中，LAG-3和PD-1共同作用导致CD8+T细胞无法激活，进而抑制细胞因子释放使肿瘤逃逸免疫系统监督。同样，在NSCLC样本中发现，LAG-3和PD-1/PD-L1的表达正相关，且LAG-3和PD-L1低表达的病人会有较好的预后。LAG-3和CTLA-4两者对免疫系统的抑制作用相似，都是通过劫持细胞抑制细胞增值，刺激免疫抑制细胞Treg的激活并作用于DC细胞。在前房相关免疫偏离（ACAID）模型中，LAG-3和CTLA-4在CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞中表达显著上调并导致ACAID的形成。在急性移植物抗宿主病(GVHD)病中，同时阻断CTLA-4和LAG-3可以抑制T细胞活性，防止急性GVHD并降低GVHD相关的死亡率。

——Relatlimab——

2022年3月19日，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb, BMS）宣布其First-in-class双免疫疗法Relatlimab+Nivolumab固定剂量组合Opdualag获FDA加速批准上市，治疗转移性黑色素瘤。Relatlimab是一款靶向淋巴细胞活化基因3（LAG3，CD223）的单抗药物，Nivolumab则是BMS的超级重磅炸弹PD-1单抗Opdivo。值得一提的是，relatlimab是美国FDA批准的首款LAG-3抗体，也是近10年来针对全新免疫检查点获批的首款创新癌症免疫疗法。这是首款获得FDA批准的LAG3单抗组合疗法，LAG3由此成为了继PD-1和CTLA-4之后第三个应用于临床的免疫检查点。

——单打不行，联用王者的LAG3——

鉴于抗PD-1单抗的巨大成功和当前面临的研发内卷和竞争白热化的态势，寻找下一个堪比PD-1的可成药靶点，一直是各家企业的研发重点。只是失败者众多，成功者鲜有。毕竟，如何将II期小样本的ORR获益转变为III期大样本的PFS和OS获益，将严格考验产品的能打性，也是当下回归创新药治疗临床患者获益的大势所趋。所以，我们也看到从各种新靶点败退下来的一众资本和企业开始聚焦PD-(L)1靶点的小分子抑制剂，抗PD-1和CTLA-4单抗的生物类似药，以期冀能够保留未来联合用药的backbone。而有关堪比PD-1靶点的研发上，CD47和LAG3，都是研发的重中之重，但尚未有产品获批上市，本次我们回顾下LAG3的研发历程。

早在年初的

GSK终止LAG-3单抗II期研究，一文汇总LAG3抑制剂格局

一文中有对该靶点进行过整理，当时是悲观的情绪，而2021年3月25日，BMS宣布其Relatlimab(LAG-3抗体)与Opdivo(PD-1抗体)联合用药治疗黑色素瘤Ⅲ期临床达到PFS主要终点，其次要终点OS还正在观察中。具体的试验方案，其实没有兴趣和动力去仔细查询，毕竟在PD-1和CTLA-4两个靶点都已经验证成功了的黑色素瘤上，Relatlimab加用Opdivo与Opdivo单药组取得阳性结果，总是觉得有些胜之不武。而且黑色素瘤适应症不足以支撑起LAG-3抗体的未来市场前景。但如若联用其他靶点的单抗，在其他实体瘤领域如若取得III期阳性结果，则将是爆炸性的新闻。

——TACTI-002 II 期研究——

2022年10月5日，Immutep公司宣布，美国FDA已授予其潜在“first-in-class”可溶性

LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha（efti，又名IMP321）快速通道资格，与抗PD-1抗体Keytruda联用，一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。

图片来源：Immutep官网

从机制上讲，IMP321可以

利用LAG-3可以与树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞等抗原呈递细胞结合的特性，导致抗肿瘤细胞的扩增，以及将抗原呈递给适应性免疫系统，激发CD4阳性和CD8阳性T细胞的增殖。

FDA此项资格的授予是基于对代号为

TACTI-002的II期

临床研究Part C数据分析结果。该研究评估了efti联合KEYTRUDA(帕博利珠单抗)二线治疗此前未接受过PD-1/L1治疗的HNSCC患者疗效。

本次2023年ELCC大会公布了

TACTI-002 II 期研究的最终数据。

本次研究纳入了未选择PD-L1 表达且对第一线 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗耐药的转移性 NSCLC 患者。主要终点是iRECIST的客观缓解率 (ORR)。次要终点是疾病控制率 (DCR)、无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 和耐受性。患者接受eftilagimod alpha（30 mg SC Q2W 8个3周周期，然后 Q3W 长达 1 年）和pembrolizumab（200 mg IV Q3W 长达 2 年）。每 9 周进行一次成像并进行局部评估。使用 IHC 22C3 试剂盒评估 PD-L1 TPS。

36名患者在2019年4月至2021年8月期间入组，包括所有PD-L1亚组：39%的TPS<1%和82%的TPS<50%。单独接受PD-1/PD-L1抑制剂(28%)或联合铂类化疗(72%)作为第一线疗法。患者接受了5 (2–35) 次pembrolizumab和7 (2–22) 次eftilagimod alpha剂量的中位数治疗。

ORR和DCR (iRECIST)分别为8.3%和33%。

绝大多数(83%)患者的肿瘤生长减速(50%)或目标病变缩小(33%)

。

中位PFS为2.1个月，6个月的PFS率为25%。

44%的患者在12个月仍然存活，中位OS为9.7个月。

最常见 (>15%) 的不良事件是食欲下降 (33%)、呼吸困难 (31%)、咳嗽 (28%)、乏力 (22%)、疲劳 (19%)、关节痛 (17%) 和体重减轻 ( 17%)。

综上，Efti + pembrolizumab 是安全的，并且在PD-1/PD-L1 抑制剂耐药的 NSCLC 患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性迹象，值得进一步研究。

2022 ASCO TAXCTI-003研究

2021年3月16日，Immutep与默沙东达成二次合作，共同开展一项新的II期临床研究（TACTI-003），以评估efti联合KEYTRUDA一线治疗HNSCC疗效。

——PD-1/LAG3双抗——

2023年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI 2023）上，三项以复旦大学附属中山医院任正刚教授为第一作者的肝癌治疗领域的研究被大会接受，并在“Poster Session”环节展示交流，其中一项研究评估了PD-1/LAG-3双特异性抗体Tebotelimab（MGD013）对于既往靶向治疗和/或免疫治疗失败的晚期肝细胞癌患者的安全性和疗效（Abstract 578）

【Abstract 578】Tebotelimab（一种PD-1/LAG-3双特异性抗体）用于既往靶向治疗和/或免疫治疗失败的晚期肝细胞癌患者：一项开放标签、单臂、Ⅰ/Ⅱ期剂量递增和扩大研究

Tebotelimab, a PD-1/LAG-3 bispecific antibody, in patients with advanced hepatocellular carcinoma who had failed prior targeted therapy and/or immunotherapy: An open-label, single-arm, phase 1/2 dose-escalation and expansion study.

第一作者及研究PI：任正刚，复旦大学附属中山医院

研究背景

靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂已成为晚期肝细胞癌（aHCC）的既定治疗方法，但在治疗患者中的客观缓解率（ORRs）较低。LAG-3和PD-1通路的双重抑制在激活T细胞和改善免疫反应方面表现出协同作用。Tebotelimab（特泊利单抗），也被称为MGD013，是一种双特异性四价DART分子，可与PD-1和LAG-3结合。本研究是一项开放标签、单臂、Ⅰ/Ⅱ期剂量递增和扩展研究，旨在评估tebotelimab在aHCC患者中的安全性和有效性。

研究方法

本研究纳入之前接受过≥1次全身治疗、有或没有免疫检查点抑制剂（CPI）暴露的符合条件的aHCC患者。剂量递增阶段对Tebotelimab 120、240、400和600 mg进行评估。Tebotelimab在每个28天周期的第1天和第15天静脉注射，每两周一次（Q2W）。剂量扩展阶段有两个队列，一个队列为接受过免疫检查点抑制剂治疗（CPI经治组），一个队列为免疫检查点抑制剂初治队列（CPI初治组），两个队列均接受推荐的Ⅱ期剂量（RP2D）治疗。主要终点是剂量递增阶段的安全性，以及扩展阶段根据RECIST v1.1评估的ORR和安全性。研究设计见图1。

图1. 研究设计

（引自大会发表的壁报）

研究结果

至2022年4月27日数据截止时，有13例患者在剂量递增阶段接受了tebotelimab治疗。未观察到剂量限制毒性，确定的RP2D为600 mg Q2W。

在剂量扩展阶段，纳入69例患者（CPI经治队列33例，CPI初治队列36例），中位年龄57.0岁，男性占87.0%，ECOG为1者占58.0%，BCLC C期患者89.9%，HBV病原学者占84.1%）。所有患者接受了≥1剂tebotelimab，CPI经治队列和CPI初治队列的中位随访时间分别为9.2个月（1.6~16.6）和5.4个月（1.0～16.3）。治疗持续时间和相对剂量强度（每个周期的实际剂量与计划剂量之比）在CPI经治队列分别为2.4个月（范围：0.5～13.1）和100.0%（范围：37.5～103.7），在CPI初治队列分别为2.6个月（范围：0.5～15.5）和99.7%（范围：59.7～116.7）。

 ——AK129 康方生物 ——

2022年8月22日，据CDE公示，康方生物提交AK129注射液的临床试验申请。

AK129是康方生物自主研发的靶向PD-1和LAG-3的双特异性抗体。目前，康方已经推动

PD-1/CTLA-4双抗上市销售、PD-1/VEGF双抗进入大III期，

双抗的靶点选择，目前看，是基于已成药靶点，作用机制又在双免/免疫联合靶向的方案中得到验证。能够有效提升成药的可能性。

——LAG3 临床项目——

目前，布局该靶点的企业非常多，临床推进速度也很快，施贵宝，赛诺菲，诺华，罗氏等药业巨头也都押注该靶点。国内的信达，恒瑞，也有项目已经上马。

随着PD-1降价幅度的增大，未享受到PD-1红利的几家巨头，估计会更加速其他靶点的开发进度。

——总结——

越来越多的研究表明LAG-3和PD-1共表达于肿瘤的浸润的T细胞，从而抑制相关T细胞的活化，因此临床中多数与LAG-3相关的项目都与PD-1或者PD-L1联用；而在双特异抗体项目中，几乎所有抗体的设计都是LAG-3和PD-1/PD-L1/CTLA-4的双特异抗体，国内布局PD-1/LAG-3双抗的企业有：

康方生物（AK-129）、岸迈生物（EMB-02）、再鼎医药（MacroGenics合作的MGD013）

。

康方生物

5

抗体

9

双抗

32

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23 ELCC丨PD-1/LAG3双免公布免疫耐药肺癌最终结果，汇总双免及双抗进展