多聚前体药物联合光动力疗法级联协同产生活性氧促肿瘤凋亡
癌细胞的氧化还原状态受到活性氧生成和清除的调节，活性氧水平总体高于细胞耐受阈值将导致细胞凋亡或坏死。天津大学董岸杰、中国医学科学院北京协和医学院生物医学工程研究所王伟伟合作将氧化应激增强剂桂皮醛(CA)与光敏剂脱镁叶绿酸A(PA)结合，通过内源和外源协同途径促进ROS的产生。首先，合成了酸响应型聚半乳糖-聚肉桂醛多聚前药(简称PGCA)，它可以自组装成稳定的纳米粒(简称PGCA@PA NPs)。肿瘤细胞上半乳糖受体的丰富表达促进了PGCA@PA纳米粒的靶向和细胞摄取效率。
纳米粒入胞后，溶酶体的酸性微环境可使CA部分脱落，PA可随纳米粒在细胞内的解离同步释放。CA和PA联合光照诱导ROS水平显著升高，导致肿瘤细胞凋亡显著增加。静脉注射PGCA@PA纳米粒能有效地抑制肝癌肿瘤的生长，不良反应可以忽略不计。此外，PGCA@PA纳米粒联合抗程序性细胞死亡蛋白-1(anti-PD-1)治疗可诱导抗黑色素瘤T细胞免疫应答，并显著促进T细胞在肿瘤中的浸润。
本文提出了一个有希望的策略来协同调节氧化还原稳态，内源和外源途径的结合有望对细胞凋亡产生深远的影响。作者设计了针对肝癌的PGCA@PA纳米粒递送系统，它可以在癌细胞内同时释放氧化应激增强剂CA和光敏剂PA。光照射下，CA和PA可以通过ROS的级联生成协同增强针对癌细胞的促凋亡作用，从而破坏氧化还原动态平衡，导致内源性线粒体途径介导的细胞凋亡。
进一步的研究表明，结合免疫检查点阻断，PGCA@PA纳米粒有效地激活了肿瘤浸润的CD3+CD4+和CD3+CD8+T细胞比率较高的小鼠的抗肿瘤T细胞免疫反应。因此，这种能够通过内源性和外源性途径靶向和调控肿瘤细胞独特的氧化还原调节机制的前体药物纳米给药系统，是一种全新有效的肿瘤治疗策略。
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