今天介绍的病毒是细小病毒B19/灵长类红细胞病毒(Primate Erythroparvovirus 1)，她是第一个与人类疾病有关的细小病毒。

简介

         灵长类红细胞细小病毒1（Primate erythroparvovirus 1），通常称为B19病毒，人细小病毒B19或有时称为红细胞细小病毒B19 ，是细小病毒科中的第一个[也是直到2005年唯一，2005年后又发现了博卡病毒(Bocaparvovirus)]已知的与人类疾病有关的病毒。它的直径仅为23–26 nm。该名称源自拉丁语，parvus意思是小，反映了细小病毒B19是最小的DNA病毒的事实。细小病毒B19最有名的是在儿童中引起疾病。但是，它也会影响成年人。它是儿童皮疹的经典病因，称为第五病或感染性红斑或“打脸颊综合征”。

       该病毒是由澳大利亚病毒学家Yvonne Cossart于1975年偶然发现的。它之所以得名B19，是因为它是在大量微量滴定板的B19孔中发现的。

病毒学特征

        人细小病毒B19属于细小病毒科的红细胞细小病毒科。它是一种无包膜的二十面体病毒，包含单链线性DNA基因组。感染性颗粒可能包含DNA的正链或负链。二十面体衣壳由两个结构蛋白VP1(83kDa)和VP2(58kDa)组成，除了VP1蛋白的氨基末端有227个氨基酸(所谓的VP1独特区域)外，它们是相同的。每个衣壳共有60个衣壳蛋白：VP2是主要衣壳蛋白，约占病毒颗粒总数的95％。 VP1蛋白以非化学计量关系掺入衣壳结构中(基于抗体结合分析和X射线结构分析，假定VP1独特区域暴露在病毒颗粒表面)。DNA分子的每个末端都有回文序列，形成“发夹”环。3'端的发夹用作DNA聚合酶的引物。由于它具有侵袭红细胞的能力，因此被分类为红细胞细小病毒。骨髓中的前体，已识别出三种基因型（具有亚型）。

       总编码DNA的核苷酸取代率估计为1.03(0.6-1.27)x 10^-4取代/位点/年。此速率与其他单链DNA病毒的速率相似。 发现VP2密码子正在纯化选择中。 相反，发现该基因独特部分中的VP1密码子处于多样化选择之下。 这种多样化的选择与持续感染相一致，因为VP1蛋白的这一部分包含免疫系统识别的表位。

        像其他无包膜DNA病毒一样，人细小病毒B19的致病性包括与宿主细胞受体的结合、内体反应、基因组向宿主核的易位、DNA复制、RNA转录、衣壳的组装和基因组的包装，最后是细胞裂解并释放成熟的病毒粒子。在人类中，P抗原(也称为红细胞糖苷脂)是细小病毒B19病毒的细胞受体，细小病毒B19病毒会引起儿童感染红斑(第五病)。 这种感染有时会因早期红细胞前体的溶解引起的严重再生障碍性贫血而并发。

        细小病毒B19衣壳蛋白可以自组装形成具有 T=1对称性的二十面体衣壳，直径约20nm，由衣壳蛋白的两种大小变体VP1和VP2的60个拷贝组成，它们的不同之处在于存在VP1中的末端延伸。

       VP1与表达高水平P抗原的红系祖细胞结合，并使用宿主 ITGA5-ITGB1 和 XRCC5/Ku80 自身抗原作为细胞表面的辅助受体，以提供病毒粒子与靶细胞的附着

       值得一提的是，p型血因为红细胞表面没有P抗原，人细小病毒B19的受体恰巧是P抗原，因此p型血人士躲过一劫。p血型为P血型系统的一种罕见表型，表现为缺失所有P抗原(P1、P、Pk)，为隐性遗传，且基因频率非常低——p型血遗传分析在欧洲每百万人中有5.8例，而在全Z国，登记在册仅9人。

病毒的演化

       现存菌株的最新共同祖先可追溯到约12,600年前。可以识别三种基因型1、2、3。1型和3型之间的重组产生了5000至6800年前的基因型2。

传染方式

       该病毒主要通过感染的呼吸道飞沫传播。 然而，已经报道了血源性传播。暴露在外的家庭居民的二次发作风险约为50％，而课堂接触者的二次发作风险约为一半。

感染性

        症状在接触后约六天开始(4到28天之间，平均16到17天)，持续约一周。免疫系统正常的被感染患者在出现症状之前具有传染性，但在出现症状之后可能没有传染性。具有B19 IgG抗体的个体通常被认为对复发感染具有免疫力，但是在少数情况下可能会再次感染。由于过去的感染，大约一半的成年人对人细小病毒B19免疫。

传染病学

        每三到四年发现病例数显着增加； 上一个流行年份是1998年。暴发尤其是在托儿所和学校中可能会爆发。

       细小病毒B19仅引起人类感染。猫和狗细小病毒不会感染人类。 尽管已经尝试开发人类细小病毒B19疫苗，但尚无可用的疫苗。

引起的疾病

第五病

        第五病或感染性红斑只是细小病毒B19几种表达中的一种。 相伴的鲜红的皮疹使它的昵称为“打脸颊综合症”。任何年龄都可能受到影响，尽管这在6至10岁的儿童中最为普遍。 之所以命名，是因为它是医师描述的粉红色-红色感染相关性皮疹的第五个最常见的原因(其他许多疾病，例如麻疹和风疹，现在很少见了。)

        一旦被感染，患者通常会在潜伏4至14天后患上这种疾病。 当病毒在血液中最丰富时，该疾病开始于高烧和不适，一旦出现这种疾病的特征性皮疹，患者通常就不再具有传染性。以下症状是特征：

1.常见的细小病毒性综合症，发烧，头痛，恶心，腹泻。

2.发烧破裂时，脸颊上会形成红色皮疹，嘴巴周围相对苍白(“拍打的脸颊皮疹”)，避免了鼻唇沟，前额和嘴巴。

3.然后，在躯干或四肢上出现“鞋带状(网状)”红色皮疹。 成人感染通常仅涉及网状皮疹，多发性关节痛占主导。

4.阳光，热量，压力会加剧皮疹。

5.青少年可能会发展出所谓的“丘疹性紫癜手套和袜子综合症”。

AIDS相关贫血

       细小病毒B19是患有AIDS的个人引起的慢性贫血的原因。 它经常被忽略。 尽管可以发生复发，但静脉注射免疫球蛋白治疗通常可以缓解贫血。 细小病毒感染可能会在刚开始抗逆转录病毒治疗的AIDS患者中引起炎症反应。

关节炎和关节痛

       在成年人中，关节痛和关节炎通常与人细小病毒B19感染有关，而在儿童中观察到的主要症状是感染红斑。 关节痛的发生与最初检测到的针对病毒结构蛋白VP1和VP2的循环IgM和IgG抗体相吻合。 人细小病毒B19感染可能会影响关节炎的发展。在成人(可能还有一些儿童)中，人细小病毒B19可以导致血清阴性关节炎，通常可以通过镇痛药轻松控制。人细小病毒感染后，女性患关节炎的可能性大约是男性的两倍。 在所有新发关节炎病例中，可能多达15％是由于细小病毒引起的，近期与患者接触和血清学阳性的病史通常可以确诊。这种关节炎不会发展成其他形式的关节炎。 通常，关节症状可持续1-3周，但在受影响人群的10-20％中，可能持续几周到几个月。

造血障碍危机

      孕妇细小病毒感染与胎儿贫血有关，原因是严重的胎儿贫血，有时会导致流产或死胎。这是由于红细胞的溶血和病毒直接对骨髓中的红细胞前体产生负面影响的组合所致。 如果感染在怀孕第20周之前(尤其是在第14周到第20周之间)发生，则胎儿流失的风险约为10％，但在此之后极少。 对产前样本进行例行筛查将使怀孕的母亲能够确定感染的风险。了解其状况将使母亲避免与怀疑或已知正在进行感染的个体接触，但是不建议进行产前免疫检查，因为没有好的方法可以预防感染，没有特异性疗法，也没有疫苗。 没有证明的益处，它可能会增加产妇的焦虑和恐惧。 最好的方法是建议所有孕妇避免与具有当前感染症状的儿童接触，如上所述。 通过正确诊断贫血(通过超声扫描)和治疗(通过输血)，可以降低胎儿的风险。 有证据表明，宫内人细小病毒B19感染会导致儿童时期的发育异常。

治疗方式

        截至2017年，不存在针对人细小病毒B19的批准的人类疫苗。

        目前，尚无直接针对细小病毒B19的治疗方法。静脉免疫球蛋白疗法(IVIG)已成为一种流行的替代疗法，因为医生可以在不停止MEL-ASCT等化疗药物的情况下对其进行治疗。此外，该疗法的副作用很少见，尽管133例患者中有69例进行了器官移植，其中39例为HIV阳性，但在133例患者中只有4例出现并发症(2例患有急性肾损伤，2例患有肺水肿)。这是对利妥昔单抗给药的一项重大改进。已经证明，针对CD20蛋白的单克隆抗体可通过细小病毒B19激活，甚至持久性细小病毒B19感染引起急性肝炎，中性粒细胞减少。但是，必须指出的是，IVIG治疗并不完美，因为34％的接受治疗的患者在4个月后会复发。

可能的基因治疗载体

        HIV特异性识别T细胞，其中起到识别作用的物质是T细胞表面的糖蛋白，糖蛋白是由多糖类和细胞膜上的蛋白质结合成的。把糖蛋白移植到红细胞当中可能是调控其基因表达，成熟的红细胞没有细胞核，那样的话，病毒RNA没法进行逆转录、表达蛋白质，那样它就不能繁殖，说来容易做来难。人细小病毒B19特异性感染红细胞系的特点给这项研究带来了新的希望。由于P抗原在红细胞中大量表达，是人细小病毒B19的细胞受体。科学家已经制备了重组人细小病毒B19载体，利用这些载体可以实现高效的、受红细胞系限制的转导，进而制造出大量的陷阱细胞，这种方法已在小鼠身上试验成功了。

       人细小病毒B19的反向末端重复序列CG比例过高，导致病毒DNA退火温度高达92摄氏度，因此无法用低温PCR(70摄氏度)扩增病毒DNA，只能“曲线救国”。

        以下是细小病毒B19质粒案例

        以下是“曲线救国”的载体构建方式。

        下期要介绍的病毒，是感染人类的另一支细小病毒——博卡病毒。