Cell 重磅 | Morphine 和 Fentanyl 的变身！| MedChemExpress

副作用限制临床应用

阿片类药物是治疗急性和慢性疼痛的最有效药物。分别作为具有代表性的阿片类生物碱和合成阿片类药物，吗啡和芬太尼被用于癌痛治疗、麻醉镇痛、预防性镇痛以及术后多模式镇痛。虽然阿片类药物是有效的止痛药，但它们会导致严重的副作用，如呼吸抑制 (呼吸抑制所导致的死亡引发了广泛传播的 “阿片类药物危机”[1,2]，尤其是在北美)、成瘾和便秘，从而限制了它们的临床应用。根据 2019 年发布的报告，超过 70% 的“阿片类药物危机”死亡是合成阿片类药物 (主要是芬太尼及其衍生物) 过量使用所致。这些副作用限制了阿片类药物在临床的应用。

μOR 同为镇痛和副作用的主要受体

家族介导，即 μ、κ、δ 和伤害感受肽受体 (NOPR)μ 型阿片受体 (μOR)。有研究指出，阿片样物质诱导的镇痛作用归因于 μOR 的 Gi 蛋白信号转导(图 1)，究竟是由哪个信号通路产生，目前存在争议：一种观点认为由 β-arrestin 信号转导引起，另一观点认为与 G 蛋白门控的内向整流钾通道 (GIRK) 今年 11 月，Cell Molecular recognition of morphine and fentanyl by the human μ-opioid receptorμOR 激动剂与 μOR 的结合方式，并揭示了它们与受体结合的关键差异。该研究还揭示了芬太尼和吗啡对 μOR 的 β-arrestin 蛋白活性起重要作用的结构因素，并为设计有效的、可能更安全的镇痛剂提供了结构模板该研究首先表征了研究中使用的六种具有不同化学骨架的阿片类药物(一种拟肽激动剂，可激活 μOR-Gi 复合物，作为对照)如果所示(图 2a)，芬太尼、吗啡和 PZM21 是完全激动剂，而 SR17018 和 TRV130 是部分激动剂。

(图 2b)图 2. 阿片类激动剂的 cAMP 积累和 β-arrestin 招募实验[1]芬太尼和吗啡的化学骨架彼此不同，因此，作者分别研究了它们与 μOR 的特异性结合方式。研究表明，芬太尼分子在正位口袋中占据 "Y" 形构象，主要与跨膜结构(TMD) (图 3)（DQY 极性模体，以下简称 DQY模体）图 3a-b)，在芬太尼和吗啡结合的 μOR 结构中，受体部分分别用绿色和蓝色标示。Minor pocket 中的残基用深绿色表示。芬太尼：紫色；吗啡：金色。

3.33、M1535.42、I2986.52，导致两种配体对 G 蛋白和 β-arrestin 信号的活性减弱 。

图 4. a: 芬太尼和吗啡对 μOR 突变体的 Gi 激活减少所诱导的 cAMP 积累。每一栏的数值表示代表性的 μOR 突变体相对于 WT μOR的效力 (ΔpEC50) 的差异。b: 芬太尼 (上) 和吗啡 (下) 激活的小袋中 WT 和突变体 μORs 的 cAMP 测定[1]

■ 引起 β-arrestin 信号转导的关键因素又是什么？

μOR DAMGO  G β-arrestin 招募的能力。(图 5b。为了进一步验证上述发现，作者设计了两个结构相似的芬太尼衍生物 FBD1 和 FBD3 ，以获得 β-arrestin 信号传导减少/消失但 G 蛋白活性相对完整的 μOR 激动剂 也就是说，FBD1 和 FBD3 与μOR 的 TM6/7 之间的相互作用被削弱。()该研究进一步说明了配体与 TM6/7 的相互作用对引起 μOR 的 β-arrestin 信号转导至关重要，减少这种相互作用可能导致配体优先通过 G 蛋白途径转导信号 。

图 7. μOR 的配体诱导的不同信号模型[1]

小结该研究有助于合理设计下一代镇痛剂，并有望在减少阿片类药物副作用的同时不影响其镇痛作用，甚至增强镇痛效果。

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DAMGO TFA选择性 μ 型阿片受体激动剂 (Kd = 3.46 nM)。

PZM21

选择性 μ 型阿片受体激动剂 (EC50 = 1.8 nM)

SR17018

μ 型阿片受体激动剂，能与 GTPγS 结合 (EC50 = 97 nM)。

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参考文献

[1] Zhuang Y, H. Eric Xu, Xin Xie, Ming-Wei Wan, et al. Molecular recognition of morphine and fentanyl by the human μ-opioid receptor. Cell. 2022 Nov 10;185(23):4361-4375.e19.[2] Vadivelu N, et al. The Opioid Crisis: a Comprehensive Overview. Curr Pain Headache Rep. 2018 Feb 23;22(3):16.