掌握核心科技丨从科伦走出的ADC研发团队创建的宜联生物

一直关注着这个行业内真正有实力和技术的一批人的走向，也代表着这个时代转变的标志：掌握核心技能的人将主导行业的发展脉络。双抗领域，我关注的是从信达生物出走的研发巨擘刘晓林创建的普米斯生物，ADC领域，较为关注的是科伦博泰，也因科伦博泰最近的停牌而深究与之相关的各个暗线，由此，关注从科伦出走的研发团队创建的宜联生物。既往old money时代，大厂依托于本身的市场垄断率和市场深耕多年积攒下的品牌效应，会决定整个领域究竟能有几个玩家。但在颠覆“权威”成为常态，一众新生力量开始依托于资本的青睐，会在风向已经明确的赛道，如双抗、ADC领域，异军突起 ，攫取new money，成为聚光灯下的闪亮新星。

在

预付款达40 亿美元丨默沙东合作第一三共，科伦博泰停牌

一文中有分析过： 2023年10月19日，ADC研发巨擘第一三共与默沙东，已签订就第一三共的三种 DXd 抗体药物偶联物 (ADC) 候选药物的全球开发和商业化协议：patritumab deruxtecan (

HER3-DXd

，HER3靶向ADC)、ifinatamab deruxtecan (

I-DXd

；DS-7300，B7-H3靶向ADC) 和 raludotatug deruxtecan (

R-DXd

；DS-6000，CDH6靶向ADC)。引起外界关注的是总合作金额高达220亿美元。但其实，随着近几年，各种BD金额的虚高令人咂舌，所以，本人比较关注的是合作的首付款。

默沙东公司将向第一三共支付 40 亿美元的预付款

以及未来 24 个月内 15 亿美元的持续付款，并可能根据未来销售里程碑的实现情况额外支付最多 165 亿美元，总共可能考虑至 220 亿美元。

2022年，科伦药业先后授予

默沙东

两款实体瘤ADC药物（靶向

TROP2

的SKB264和靶向

Claudin18.2

的SKB315）在全球范围内进行研发、生产与商业化权益。

两款药物首付款合计8200万美元

，里程碑付款合计22.64亿美元。

彼时消息刚出来不久写下的文字内容是提醒大家，不要被BD总金额给迷惑，我只关心的是里程碑付款如何定义的，首付款是多少。毕竟，依托帕博利珠单抗在全球范围内赚取大量资金的默沙东，鉴于K药的专利到期（

O药生物类似药开展III期、K药、Y药仿制加速，汇总国内企业

）还仅剩几年，提前谋划新的产品，防止在竞争激烈的肿瘤治疗赛道落后，是当下摆在默沙东管理层最为紧要的事情。因此，何不花费相对较少的钱，全球扫货。可能对方合作的Biotech企业多如牛毛，但在单一的Biotech企业，合作的可是世界巨头药企

默沙东

，宣传措辞就明显不一样，一个是N分之一，一个是100%。我们再看

诺奖得主加盟的BioNTech掀起国内Biotech合作狂潮

一文提到的，在疫情期间通过mRNA疫苗攫取大量现金的

BioNTech

，先后合作国内的一众企业，包括

映恩生物、普米斯、昂科免疫

，包括今天要谈的

宜联生物

。所以，对于MNC来说，投资要未雨绸缪进行差异化管线布局，以小成本的预付款和里程碑限定，四处扫货，是大厂的投资逻辑。当然，合作公司的成色如何，自由浸淫医药行业多年的专业团队把关。

——BioNTech合作宜联生物，瞄准Her3 ADC——

2023年10月12日 - 苏州宜联生物医药有限公司（“

宜联生物

”），一家临床阶段生物制药公司，今日宣布已与新一代免疫治疗公司BioNTech SE（Nasdaq: BNTX, "BioNTech"）达成战略合作和全球许可协议，BioNTech正在开创针对癌症和其他重症疾病的新疗法。双方将合作开发靶向人表皮生长因子受体3（HER3）的下一代抗体偶联药物候选产品（“ADC”）。

根据协议条款，宜联生物将授予BioNTech其所拥有的一款ADC产品在全球范围内（不包括中国内地、香港和澳门）开发、制造和商业化的独家权利。

BioNTech将向宜联生物支付7000万美元首付款

，以及额外开发、监管和商业化里程碑付款，潜在总金额超过10亿美元。该协议的完成将受制于常规交易达成条件，包括根据哈特-斯科特-罗丁诺（“HSR”）反垄断改进法案的批准。（详情见：

BioNtech合作宜联生物HER3 ADC，预测成药性如何

、

诺奖得主加盟的BioNTech掀起国内Biotech合作狂潮

） 从BioNTech与MSD的扫货方式来看，BioNTech是all in时下所有热门领域，MSD是重押ADC。

——起底宜联生物——

宜联生物成立于2020年7月8日，是一家专注于抗体药物结合物（ADC）和相关技术的创新药物开发公司。宜联生物由来自小分子和大分子药物开发领域的经验丰富的科学家组成。主要创始人简历如下：

ADC平台技术—TMALIN

传统ADC药物仍有许多缺点。  抗体需要被细胞吸收到溶酶体中，因此ADC药物的抗体选择是有限的。 

有效载荷需要通过多个环节释放，如肿瘤细胞内吞和溶酶体溶解，其中许多环节可能导致耐药性或ADC无治疗效果。 

当分子量较大时，肿瘤富集速度慢，通透性低，靶抗原表达低，很难发挥良好的治疗效果。

宜联的

TMALIN（Tumor_Microenvironment_Activable_LINker）

技术平台可以解决现有ADC技术的缺陷。 独特的酶消化特性，具有在肿瘤微环境中细胞外溶解的能力，无论抗体是否具有内吞能力，所形成的ADC仍具有较高的抗肿瘤活性，大大拓宽了抗体的选择范围；

这种特殊的结构使ADC能够丰富肿瘤微环境，增加肿瘤中有效载荷的比例和血液浓度，并具有较高的治疗指数；

酶消化特性和肿瘤富集特性使有效载荷在肿瘤组织中大大富集，产生较强的旁观者效应，在抗原表达低甚至无抗原表达的肿瘤中产生良好的抗肿瘤作用。

此外，TMALIN技术形成的ADC具有许多优点。 它具有极高的全身循环稳定性，可减少有效载荷在非靶组织中的脱落以及有效载荷在无靶组织中脱落所引起的“偏离靶”毒性。

它具有优异的溶解性和优异的化学稳定性，不存在传统ADC中马来酰亚胺连接方式引起的可逆Michael加成反应，可以获得高均匀度的ADC（DAR=8.0），并实现定点定量耦合。

耦合效率高(≥90%）。

目前，宜联生物通过TMALIN技术搭建了多条管线，靶点尚未公布。

宜联生物pipeline

我们主要聚焦期已经公布的Her3靶点ADC研发的成药性几何。

——Her3 ADC研发进度——

第一三共（TSE：4568）在由国际肺癌研究学会（IASLC）于2023年9月9日至9月12日举行的2023年世界肺癌大会（#WCLC23）上展示其DXd-ADC产品组合在治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）方面的最新临床研究。其中包括评价patritumab deruxtecan（HER3-DXd）治疗EGFR突变非小细胞肺癌患者的关键性II期研究HERTHENA-Lung01的主要结果。也是本人一直关注的一个有可能进一步改写ADC历史的重磅产品的重磅研究。 早在2022年8月31日，中国药物临床试验登记与信息公示平台最新公示，第一三共（Daiichi Sankyo）已启动一项名为HERTHENA–Lung02的国际多中心（含中国）3期临床试验，以评估U3-1402相比含铂化疗在携带EGFR激活突变的转移性或局部晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）受试者中的有效性。公开资料显示，U3-1402是一款HER3靶向 ADC。

截图来源：中国药物临床试验登记与信息公示平台

Her2结构示意图

尽管靶向治疗和基于免疫治疗的策略已成为晚期肺癌患者的一线标准治疗，但在大多数情况下，获得性耐药性和疾病进展仍然不可避免。在这种情况下，化疗是一种常见的挽救选择，毒性和治疗效果都差强人意。ADC的出现提供了一个有吸引力的替代方案。ADC将单克隆抗体的特异性与化疗的细胞毒性效应结合起来，以促进细胞毒性有效载荷直接靶向输送至癌细胞。

Her2在既往的药物研发过程中是常用的肿瘤靶向受体，而Her3却鲜有药物突破，差异性何在呢？

——Her2与Her3 的天壤之别——

随着肿瘤药物研发领域竞争的日益白热化，基于已成药靶点的各种药物形式的探索，是相对风险性较低的研发选择。但已经商业化运作成功的可成药靶点，原本竞争就非常激烈，肿瘤免疫治疗领域的明星靶点PD-1，就是典型的例子。所以，为了尽可能避免可预见的红海市场竞争，选择明星靶点同类，且功能近似的靶点，应该是不少药企的不二选择。正如当下各大药企在LAG3、OX40等免疫检查点的探索，可惜的是，鲜有成功者。此时，不妨将注意力放到靶向药物领域成熟靶点的再开发。

HER2（人表皮生长因子受体2，又名ERBB2）在靶向药物领域的知名度，不输于肿瘤免疫治疗领域的PD-1，抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗的威名，也不输于当下火热的一众抗PD-1单抗，且基于HER2靶点的ADC药物研发，也是当下竞争异常激烈的方向。

HER2/ HER3异源二聚体激活相关下游信号通路[1] 值得一提的是，

HER2作为肿瘤治疗的成熟靶点，迄今为止，人体内尚未发现能与HER2直接结合的配体，HER2必须与家族其他成员（如HER3）组成同源或异源二聚体，HER2二聚化后构象发生改变，激活胞内的酪氨酸激酶活性，继而再激活下游通路节点（MAPK信号通路和PI3K/AKT信号通路），从而发挥相应的生理作用。

另外，HER3在正常成人的胃肠道、生殖系统、皮肤、神经系统、泌尿道和内分泌系统中均有表达而HER3蛋白的过度表达与许多癌症相关，包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等 [2]。基于此，不少研发机构也将注意力由竞争激烈的HER2转移到HER3上，期冀这个与HER2同家族的靶点，也能作为肿瘤治疗的新靶点。 靶向HER3的抗肿瘤设计理论 [3] 靶向HER3的肿瘤药物研发，之所以进展缓慢。主要是由于HER3本身结合力较低，不具有如HER2等其他家族成员的内在激酶活性，且没有合适的反映HER3激活与否的Biomarker，进而给药物研发带来非常大的困扰。 期待可以依托于聚焦富集肿瘤微环境的宜联生物的HER3 ADC，能够在保证安全的前提下，解决Her3靶点的困境，早日实现不可成药靶点的突破。  

参考文献： [1] Mishra, Rosalin, et al. "HER3signaling and targeted therapy in cancer." Oncology reviews 12.1 (2018). [2]Mujoo, Kalpana, et al. "Regulationof ERBB3/HER3 signaling in cancer." Oncotarget 5.21 (2014): 10222. [3] Geuijen et al. Cancer Cell. 2018;33(5):922-36.