自然子刊丨肝细胞癌免疫治疗的生物标志物
随着免疫治疗在肝癌领域中应用的逐步广泛，如何有效筛分免疫获益型人群至关重要，而肝癌中的Biomarker研究进展又很缓慢，在这篇综述中，我们对HCC生物标志物的发展现状进行了总结。我们还对该领域潜在的新型生物标志物和最有前景的未来研究方向提供了一些见解。
摘要
免疫检查点抑制剂（ICIs）目前广泛用于治疗晚期肝细胞癌（HCC）患者。两种不同的含ICI的方案，atezolizumab加贝伐单抗和tremlimumab加杜伐单抗，现在已被批准为这种情况下的标准护理一线疗法。然而，尽管与索拉非尼相比，生存结果有了显著改善，但大多数晚期HCC患者并没有从这些方案中获得持久的益处。基因组测序的进展，包括单细胞RNA测序（肿瘤材料和血液样本）的使用，以及免疫细胞鉴定策略和其他技术，如放射组学和微生物群分析，已经为鉴定新的预测性生物标志物创造了相当大的潜力，从而能够准确选择最有可能从ICIs中获益的患者。在这篇综述中，我们总结了HCC的免疫学数据以及接受ICIs治疗该疾病的患者的结果。然后，我们概述了当前生物标志物的使用和过去5年的发展，包括基因特征、循环肿瘤细胞、高维流式细胞术、单细胞RNA测序，以及涉及微生物组、放射组学和临床标志物的方法。然后讨论了HCC中进一步开发生物标志物的新概念，包括生物标志物驱动的试验、空间转录组学和综合“大数据”分析方法。这些概念都有可能更好地识别最有可能从ICIs中受益的患者，并促进新治疗方法的发展。
表1. ICIs和ICIs为基础方案治疗HCC研究汇总
图1.进行严格生物标志物研究所需的材料
成功的生物标志物研究需要在医疗记录中进行标准化、细致的临床元数据获取和记录。临床样本（包括尿液、血液或组织样本）可以作为临床常规或特定取样的一部分获取，并可用于进一步的下游分析。结合可用的影像数据，利用人工智能整合大型数据集具有优化生物标志物检测和评估的潜力。ctDNA，循环肿瘤DNA；irAEs，免疫相关不良事件；NLR，中性粒细胞与淋巴细胞比值；PBMCs，外周血单个核细胞；PLR，血小板与淋巴细胞比值。
图2. HCC免疫治疗的各种候选生物标志物来源综述
肿瘤组织样本的分析能够评估肿瘤衍生的生物标志物，如肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性/DNA错配修复（MSI/MMR）和/或选定的蛋白质，如PD-L1。基因表达特征也可以来源于肿瘤组织样本。获取肿瘤组织样本还可以研究肿瘤免疫微环境（TiME），包括淋巴细胞和髓细胞。肿瘤衍生或免疫相关可溶性因子以及循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA（ctDNA）都可以在外周血样本中进行测量，从而以非侵入性的方式提供肿瘤生物学信息。外周免疫细胞和非免疫细胞（如血小板）的表型和功能也可能被用作生物标志物。肠道微生物组能够通过肝门静脉直接影响肿瘤并调节外周免疫反应。AFP，甲胎蛋白；CRP、C反应蛋白；MDSCs，骨髓来源的抑制细胞；NK细胞，自然杀伤细胞；Treg，调节性T细胞；Trm，组织驻留记忆T细胞。
表2. 临床试验样本的探索性生物标志物分析
图3. 生物标志物识别研究的试验设计
所有参与临床试验或生物标志物研究的患者都将接受采样，以在基线时提供生物样本，以便进行生物标志物的识别和/或监测。在随访时间点，可能在治疗期间或之后，评估临床反应和其他参数，并可以获得另一组样本。反应的患者可以在多个时间点进行采样，以便识别与持续反应和/或获得性抵抗有关的生物标志物。
图4. 生物标志物驱动的临床试验的试验设计
a、 对患者进行一种或多种预测性生物标志物的筛选。在匹配的情况下，患者被纳入亚研究，在亚研究中，他们接受基于特定生物标志物的治疗。如果没有检测到生物标志物，则将患者纳入非匹配研究组或亚研究。
b、 涉及不同组织学肿瘤（包括肝细胞癌（HCC））患者的篮子试验能够识别肿瘤不可知的生物标志物。随后，患者被纳入生物标志物亚研究，接受匹配的靶向治疗，如果没有检测到生物标志物，则接受非匹配亚研究。
c、 对患者进行特定生物标志物的筛选，如果匹配，则将其纳入适当的生物标志物组。根据早期治疗第二次活检样本的结果，患者将被随机分配到不同的治疗组，采用适应性的患者特异性方法。
参考文献
Greten TF, Villanueva A, Korangy F, Ruf B, Yarchoan M, Ma L, Ruppin E, Wang XW. Biomarkers for immunotherapy of hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Nov;20(11):780-798. doi: 10.1038/s41571-023-00816-4IF: 78.8 Q1 IF: 78.8 Q1 . Epub 2023 Sep 19. PMID: 37726418IF: 78.8 Q1 IF: 78.8 Q1 .
