胡学强教授：靶向细胞因子策略治疗心脑血管疾病

炎症参与了导致动脉粥样硬化斑块形成及其并发症的慢性过程，以及急性缺血性事件。因此，调节炎症被认为是一种很有前途的治疗策略。由炎症细胞和血管细胞产生和识别的细胞因子的复杂网络发挥关键作用，并协调动脉粥样硬化血栓形成的进程。通过与膜受体结合，这些可溶性介质触发特定的细胞内信号通路，最终导致转录因子的激活和细胞功能的深度调节。在心脑血管领域，刺激和抑制细胞因子为疾病的治疗靶点。

细胞因子的来源和分类

几乎每一种细胞类型都产生细胞因子，它是免疫反应的主要效应因子，然而，它们的作用取决于靶向细胞。细胞因子的活性取决于局部环境，不同的细胞因子具有相似特性或协同作用。在大多数情况下，促炎细胞因子和抗炎细胞因子都是同时释放的，并同样有助于有效的免疫反应。
由于不可能根据细胞因子的来源或作用来加以区分。一种常用的分类是基于它们的结构：白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）、趋化因子、干扰素和生长因子。有时，根据其来源进行分类可能是有用的，因此产生了脂肪因子、骨因子和肌因子。这里主要讨论IL和TNF。

白细胞介素

IL是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。目前至少发现了38个白细胞介素 ，分别命名为IL-1~IL-38，功能复杂，成网络，复杂重叠。IL在免疫细胞的成熟、活化、增殖和免疫调节等一系列过程中均发挥重要作用，此外还参与机体的多种生理及病理反应。免疫系统细胞的增殖、分化和功能受到一系列细胞因子的调节。根据细胞因子的结构同源性可将其分为几个蛋白质家族，如IL-1家族、IL-6家族、IL-10家族、TNF家族和造血因子家族等。IL功能关系免疫反应的表达和调节，来源于淋巴细胞或巨噬细胞等的许多因子参与了这种调节。

肿瘤坏死因子

TNF是一种由巨噬细胞对细菌感染或其他免疫源反应自然产生的细胞因子，是由巨噬细胞分泌的一种小分子蛋白，是一类能直接造成肿瘤细胞死亡的细胞因子。TNF与干扰素协同作用可杀死肿瘤细胞。根据其来源和结构不同分为2种类型，即TNF-α和TNF-β。TNF-α是一种单核因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，脂多糖（LPS）是较强的刺激剂。TNF-β是一种淋巴因子，抗原和丝裂原均可刺激T淋巴细胞分泌TNF-β。

细胞因子在心脑血管病病理中的作用

炎症驱动缺血/再灌注损伤后急性心脑血管缺血事件。缺血期已出现细胞内水肿，而再灌注早期则表现为快速而强烈的细胞外水肿，随后数小时内，水肿逐渐消退，包括中性粒细胞和巨噬细胞在内的炎症细胞侵袭脑组织，接着是强烈的炎症反应。对缺血性卒中后的大脑组织，细胞因子可调节细胞运动和激活、调节炎症反应，因此长期以来一直是心脑血管病的潜在治疗靶点。

靶向TNF-α策略治疗缺血性心脑血管病

当血管闭塞或灌注不足时，免疫反应从缺血实质附近开始，然后延伸到缺血区，最终扩散到全身，小胶质细胞被激活，促进TNF-α的释放。研究表明，缺血损伤后1 d脑组织中TNF-α水平可能继续升高，并与其严重程度相关。TNF-α是感染控制、自身免疫、过敏性疾病、抗肿瘤活性等免疫过程中的核心中介因子。TNF-α影响血管内皮的机制包括刺激组织因子和白细胞黏附分子的表达，激活基质金属蛋白酶，通过黄嘌呤氧化酶产生氧化应激。研究表明，TNF-α可以破坏脑循环之间的保护屏障。TNF-α在缺血性卒中时脑缺血和缺血/再灌注损伤的病理生理学中发挥着关键作用。

在临床前研究中，以TNF-α为靶点治疗卒中的积极作用已被证实。有3种有效的方法可以干扰TNF-α的作用：阻断受体、干扰TNF-α信号转导和去除效应因子中TNF-α蛋白。目前TNF-α抑制剂主要用于治疗自身免疫性疾病或炎症性疾病，包括enanercib、infliximab、adalimumab、pertuzumab、golimumab等。脑室注射肿瘤坏死因子受体-1（TNFR1）诱导剂受体或抗TNF-α抗体，以及全身注射肿瘤坏死因子转化酶（TACE）抑制剂可减轻卒中患者缺血性脑损伤。Lin等发现R-7050（TNF-α拮抗剂Ⅲ）可逆转神经元变化、TNF-α受体/核因子-κB（NF-κB）炎症信号传导以及血脑屏障破坏，最终减少脑梗死面积。在老年动物中，使用阿达木单抗（TNF-α-抑制抗体）治疗的小鼠减少了卒中后缺陷并提高了卒中后存活率。

靶向ILs策略治疗缺血性心脑血管病

IL-1β在大脑中高度表达，调节神经和离子通道的表达和活性。缺血性卒中后，IL-1β水平的急剧升高主要是由于局部小胶质细胞的激活和入侵的巨噬细胞。同样，在小鼠脑缺血再灌注损伤模型中，损伤细胞和血小板在缺血脑内释放的IL-1α水平在7 d后升高，并促进中性粒细胞浸润和血脑屏障损伤。调节IL-1信号的药物在卒中实验模型中显示出治疗潜力。中央和外周给予IL-1Ra均可改善tMCAO和pMCAO后的缺血性脑损伤。

在实验模型中，急性缺血性卒中增加了循环中IL-6的水平，突出了这种分子作为治疗靶点的潜力。在生理条件下，IL-6被认为是中枢神经系统中的一种神经营养因子。IL-6抑制剂tocilizumab的使用与微血管内皮功能的改善有关。越来越多的研究表明，IL-6在动脉粥样硬化、心脑血管病中均有不同程度的升高，并在缺血、缺氧、氧化应激、炎症、血管闭塞等刺激下参与心脑血管病的发生发展。

炎症作为体内最重要的防御机制之一，帮助机体对抗感染、损伤和组织破坏。然而，一旦炎症失控或长期存在，大量的炎症细胞会聚集在血管病变部位，释放潜在的有毒物质，直接损伤脑组织，最终导致神经元水肿，甚至死亡。此外，炎症常伴有氧化应激，产生过多的活性氧（ROS）。较强的氧化活性也能破坏正常细胞结构，促进心脑血管病的进展。此外，急性期炎症可直接影响血栓形成。

巨噬细胞是一种免疫细胞，在免疫功能紊乱和过度炎症的情况下，巨噬细胞可穿透受损的血管内皮，促进斑块形成和血管壁纤维化，导致血管管腔闭塞，加重缺血/再灌注损伤。炎症过程中释放的细胞因子也能改变内皮细胞正常的抗凝和促纤溶特性，尤其是IL-6，它通过信号转导加速纤维蛋白原的产生，从而促进血栓形成。

IL-6是一种上游细胞因子，反映炎症反应，也是预测心脑血管病风险的生物标志物，其通过调节炎症反应参与心脑血管病的发病。IL-6通过与其特异性受体IL-6R结合并相互作用，激活信号转导受体复合物糖蛋白130，在心脑血管系统中起级联作用，从而参与心脑血管病。虽然部分机制尚不清楚，但可以预测IL-6在心脑血管病中的作用将为疾病的诊断、治疗和预后评估提供新的理论依据。在心脑血管病治疗中，IL-6阻断策略可提供一种新的治疗潜力。深入研究IL-6与心脑血管病的关系及其发病机制，对心脑血管病的防治具有重要意义。

IL-10在抗炎细胞因子中是比较典型的一种。IL-10在动脉粥样硬化病变中表达，与低水平的诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和细胞死亡有关。IL-10可以抑制斑块进展和破裂的不同过程，如NF-κB介导的基质金属蛋白酶（MMPs）、组织因子和环氧合酶（COX）的表达。对于实验性卒中，该细胞因子被证实的抗炎作用显示出重要的神经保护作用。IL-10过表达的动物在pMCAO后短期梗死体积和凋亡减少，而外源性IL-10通过限制卒中后炎症表现出治疗潜力。

IL-4主要由白细胞产生，具有抗炎和促炎双重作用。在缺血性卒中动物模型中，tMCAO后外源性IL-4给予能改善卒中后运动和行为功能。

未来展望

细胞因子功能知识的进展和创新治疗工具的开发将引领细胞因子调节在心脑血管疾病中的未来应用。应该重新定义心脑血管病变的概念：不再是局部疾病，而是全身炎症的局部慢性病灶。认识的转变有助于思考和开发具有治疗潜力的细胞因子调节剂。免疫调节疗法的高潜力将对未来的心脑血管病变治疗学产生深远影响。

特邀专家

• 二级教授、一级主任医师、博士生导师

• 中山大学附属第三医院神经病学学科带头人

• 中国卒中学会免疫分会主任委员

• 中国免疫学会神经免疫分会主任委员

• 《中国神经免疫学和神经病学杂志》主编

• 广东省卒中学会法定代表人、副会长