“延寿药”二甲双胍最新综述，细数临床靶向衰老成果，直击全球最大抗衰项目
这里是只做最硬核续命学研究的时光派，专注“长寿科技”科普。日以继夜翻阅文献撰稿只为给你带来最新、最全前沿抗衰资讯，欢迎评论区留下你的观点和疑惑；日更动力源自你的关注与分享，抗衰路上与你并肩同行！
二甲双胍，在上世纪50年代初期被发现具有抗血糖升高的潜力[1]，后经临床试验不断验证，于1956年和1995年分别获得英美两国的批准，迅速成为2型糖尿病的一线治疗药物[2]。
自本世纪开始，随《Nature》、《Cell》等生物学顶刊不断发文，发现二甲双胍不仅可有效延长线虫寿命40%[3]，还可增加小鼠10.3%的健康寿命[4]。甚至连FDA于2015年批准的全球首个抗衰临床研究TAME，就是钦定二甲双胍作为衰老的靶向药物[5]。
具有如此抗衰潜力的大热药物，有关它的抗衰研究，却在之后数年陷入了停滞期，就连TAME也因筹集不齐资金而迟迟不能顺利开展，陷入一片唱衰中。
近日，来自意大利佩鲁贾大学的Virginia Boccardi研究团队，终于打破了二甲双胍低迷的研究氛围。公正客观地为大家总结分析，二甲双胍所涉及的主要抗衰机制，并统计了数十年来所有的人体临床数据，为大家在日后服用二甲双胍提供有力参考和建议[6]。
衰老是多种途径造成的复杂生理状态，面对不同的致衰途径，万能的二甲双胍可以以一敌百，多管齐下延缓衰老。
No.1
抗糖
糖分一直以来都是促进衰老的一大杀器。研究统计，二甲双胍可提高细胞对葡萄糖的代谢能力，抑制血糖的升高[6]。
而且二甲双胍并不会诱导胰腺释放胰岛素，而是提高肌肉和脂肪组织对胰岛素作用的敏感性，在根源上减少葡萄糖的产生[7]。
由此可见，二甲双胍仅会抑制血糖升高，并不会降低原有血糖含量，所以不存在患低血糖的风险[6]。
No.2
抗炎
随年龄的增长，NF-κB通路的活性在各组织中显著增加，并诱导炎症出现。此时，二甲双胍的服用可有效抑制NF-κB通路的信号传导，减少衰老细胞中炎症因子的产生，有效延长细胞的健康寿命[8]。
No.3
抗氧化
二甲双胍一方面可以诱导激活AMPK代谢通路，抑制衰老细胞中活性氧的大量产生；另一方面还能增加过氧化物酶的表达水平，从而降低活性氧含量[9]。
随研究的不断深入，目前又有研究发现，低剂量的二甲双胍可以传递一种轻度应激信号，激活Nrf2转录因子（保护细胞免受氧化应激反应）的表达，提高细胞的抗氧化能力[10]。
图源：Prevention of Mutagenesis: New Potential Mechanisms of Metformin Action in Neoplastic Cells
No.4
调节基因表达
在《Cell》子刊曾经发表的综述中，二甲双胍可直接抑制衰老相关基因和肿瘤增殖基因的表达，并上调长寿相关基因和蛋白质（如SIRT1）水平[11]。
在过去20年中，二甲双胍经体外细胞实验、模式动物实验到人体临床实验的验证，获得学界对其延寿潜力的一致认可。
图注：二甲双胍延缓衰老的体内和体外实验
No.1
抗衰第一步：体外细胞初步证实
干细胞的数量和增殖分化能力会随年龄的增长而逐渐减少，引发器官功能障碍。二甲双胍可以激活与骨骼生成相关的Runx2信号通路，上调成骨细胞标志基因的表达，诱导干细胞增殖、分化和矿物质沉积[12]。
图注：胫骨及其横截面的纳米CT图像。其中（I）（II）为对照组，（III）（IV）为接受二甲双胍治疗的实验组
二甲双胍还可减少脂肪细胞受到的氧化应激效应，缓解线粒体功能障碍，并抑制脂肪细胞分化，减轻衰老过程中发生的胰岛素抵抗[13]。
No.2
抗衰第二步：模式动物继续认可
早在2008年，《Cell》子刊就发文称，每天服用100 mg/kg二甲双胍的小鼠，它们的平均寿命延长了37.9%[4]。随后，有研究进一步发现，在生命早期服用二甲双胍的延寿效果比中晚期更显著[14]。
图注：服用二甲双胍的母鼠寿命对比
在今年的最新小鼠实验中，二甲双胍又被证实可抑制mTOR信号通路传导，若和雷帕霉素（mTOR通路的靶向抑制剂）相联用，可以更好地起到延寿效果[15]。
No.3
抗衰第三步：人体临床曙光到来
作者对近十多年来所有的临床研究进行统计，分析了二甲双胍在各代表性研究中的抗衰效用。
其他疾病or癌症研究中取得的意外抗衰收获
在一项自1998年开展的研究中，服用二甲双胍长达10年的糖尿病患者，他们后期患心血管疾病和糖尿病的死亡率分别降低了36%和42%，这也是历史上第一个证明二甲双胍具有抗衰潜力的临床研究[16]。
随后，英国临床实践研究数据链（CPRD）的回顾性数据显示，与接受其他抗糖药物治疗的患者相比，接受二甲双胍治疗的糖尿病患者的存活时间更长[17]。
二甲双胍的抗衰潜力在癌症领域也得到了侧面验证。2014年，癌症数据局进行统计发现，癌症发病率世界排名第一的丹麦，他们国家的糖尿病患者在服用二甲双胍后，后续发生癌症的几率要明显低于其他药物治疗的患者[18]。
国际认证的靶向衰老项目
除了大量的临床统计数据，国际中还有很多正在或将要举办的二甲双胍靶向抗衰的大项目。
2015年，二甲双胍的长寿临床研究——MILES开始启动。16名受试者连续3年每天服用1700mg的二甲双胍，最终分析表明，他们体内有关能量代谢、DNA修复和脂肪酸合成的基因表达均显著增加，这些数据初步证实了二甲双胍对健康寿命具有有益影响[19]。
目前，一项“二甲双胍预防高危老年人虚弱”的2期临床实验正在进行，120位65-90岁的糖尿病老人，将每天接受1000 mg的二甲双胍治疗，这项研究旨在了解二甲双胍对老年人体质改善的效果，实验预计于2024年结束[6]。
而且，作者还总结了，截至2022年7月28日，全世界范围内已完成或正在进行的二甲双胍抗衰临床实验。
当然，若论我们最期待的，一定当属阿尔伯特·爱因斯坦医学院衰老研究所所长Nir Barzilai主持的TAME（二甲双胍靶向衰老），这也将成为人类史上规模最大、研究最全面的抗衰项目。
Barzilai教授预计召集3000名65-79岁受试者，让受试者们在6年内每天服用1500 mg二甲双胍，并保持长期随访，通过类似于治疗疾病的方式去治疗“衰老”[6]。这项研究若顺利完成，将为“健康人群能否通过服用二甲双胍延长寿命”这一问题提供有力解答。
二甲双胍并不是可以随意服用的补剂，我们在日常服用前仍需了解几点现存问题。
并非所有的实验数据都是支持性的
一些老年低等动物或小鼠在服用二甲双胍后，它们的寿命并未得到有效延长，甚至还有缩短迹象[6]。而且过高浓度（超过2500 mg）的二甲双胍会对细胞造成药理学毒性，使血浆浓度降低，引发贫血等症状[6]。
服用前要考虑自身的遗传背景
作者建议在正式服用前最好制定个性化干预方案，精准把控服用剂量和给药方式[6]。
临床中的应用仍存在局限性
二甲双胍的作用时间较短且生物利用度较低，因此每个人服用二甲双胍后的反应也不尽相同。而且长期服用高剂量二甲双胍，很容易出现维生素B12缺乏症和乳酸中毒等副作用[6]。
时光派点评
总之，二甲双胍作为已被广泛接受的抗糖药物，有关它的抗衰延寿效用，大概要等到TAME项目取得一定的临床进展，我们才能得知明确答案。
所以我们不妨暂且观望，等鸡啄完了米、狗舔完了面、火烧断了锁的那天，TAME没准冷不丁地宣布，二甲双胍成功地延长了非糖尿病人群的健康寿命！
到那时，又便宜、又安全、又好用的二甲双胍，就真正成为了助力每个人长生不老的灵丹妙药。
参考文献
[1]Witters L. A. (2001). The blooming of the French lilac. The Journal of clinical investigation, 108(8), 1105–1107. https://doi.org/10.1172/JCI14178
[2]Scarpello, J. H., & Howlett, H. C. (2008). Metformin therapy and clinical uses. Diabetes & vascular disease research, 5(3), 157–167. https://doi.org/10.3132/dvdr.2008.027
[3]Cabreiro, F., Au, C., Leung, K. Y., Vergara-Irigaray, N., Cochemé, H. M., Noori, T., Weinkove, D., Schuster, E., Greene, N. D., & Gems, D. (2013). Metformin retards aging in C. elegans by altering microbial folate and methionine metabolism. Cell, 153(1), 228–239. https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.02.035
[4]Martin-Montalvo, A., Mercken, E. M., Mitchell, S. J., Palacios, H. H., Mote, P. L., Scheibye-Knudsen, M., Gomes, A. P., Ward, T. M., Minor, R. K., Blouin, M. J., Schwab, M., Pollak, M., Zhang, Y., Yu, Y., Becker, K. G., Bohr, V. A., Ingram, D. K., Sinclair, D. A., Wolf, N. S., Spindler, S. R., … de Cabo, R. (2013). Metformin improves healthspan and lifespan in mice. Nature communications, 4, 2192. https://doi.org/10.1038/ncomms3192
[5]https://www.fda.gov
[6]Xenos, D., Mecocci, P., & Boccardi, V. (2022). A blast from the past: To tame time with metformin. Mechanisms of ageing and development, 208, 111743. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.mad.2022.111743
[7]Miller, R. A., Chu, Q., Xie, J., Foretz, M., Viollet, B., & Birnbaum, M. J. (2013). Biguanides suppress hepatic glucagon signalling by decreasing production of cyclic AMP. Nature, 494(7436), 256–260. https://doi.org/10.1038/nature11808
[8]Moiseeva, O., Deschênes-Simard, X., St-Germain, E., Igelmann, S., Huot, G., Cadar, A. E., Bourdeau, V., Pollak, M. N., & Ferbeyre, G. (2013). Metformin inhibits the senescence-associated secretory phenotype by interfering with IKK/NF-κB activation. Aging cell, 12(3), 489–498. https://doi.org/10.1111/acel.12075
[9]Forouzandeh, F., Salazar, G., Patrushev, N., Xiong, S., Hilenski, L., Fei, B., & Alexander, R. W. (2014). Metformin beyond diabetes: pleiotropic benefits of metformin in attenuation of atherosclerosis. Journal of the American Heart Association, 3(6), e001202. https://doi.org/10.1161/JAHA.114.001202
[10]Polidori, M. C., & Mecocci, P. (2022). Modeling the dynamics of energy imbalance: The free radical theory of aging and frailty revisited. Free radical biology & medicine, 181, 235–240. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2022.02.009
[11]Boehm, M., & Slack, F. J. (2006). MicroRNA control of lifespan and metabolism. Cell cycle (Georgetown, Tex.), 5(8), 837–840. https://doi.org/10.4161/cc.5.8.2688
[12]Fang, J., Yang, J., Wu, X., Zhang, G., Li, T., Wang, X., Zhang, H., Wang, C. C., Liu, G. H., & Wang, L. (2018). Metformin alleviates human cellular aging by upregulating the endoplasmic reticulum glutathione peroxidase 7. Aging cell, 17(4), e12765. https://doi.org/10.1111/acel.12765
[13]Le Pelletier, L., Mantecon, M., Gorwood, J., Auclair, M., Foresti, R., Motterlini, R., Laforge, M., Atlan, M., Fève, B., Capeau, J., Lagathu, C., & Bereziat, V. (2021). Metformin alleviates stress-induced cellular senescence of aging human adipose stromal cells and the ensuing adipocyte dysfunction. eLife, 10, e62635. https://doi.org/10.7554/eLife.62635
[14]Anisimov, V. N., Berstein, L. M., Popovich, I. G., Zabezhinski, M. A., Egormin, P. A., Piskunova, T. S., Semenchenko, A. V., Tyndyk, M. L., Yurova, M. N., Kovalenko, I. G., & Poroshina, T. E. (2011). If started early in life, metformin treatment increases life span and postpones tumors in female SHR mice. Aging, 3(2), 148–157. https://doi.org/10.18632/aging.100273
[15]Sorrenti, V., Benedetti, F., Buriani, A., Fortinguerra, S., Caudullo, G., Davinelli, S., Zella, D., & Scapagnini, G. (2022). Immunomodulatory and Antiaging Mechanisms of Resveratrol, Rapamycin, and Metformin: Focus on mTOR and AMPK Signaling Networks. Pharmaceuticals (Basel, Switzerland), 15(8), 912. https://doi.org/10.3390/ph15080912
[16]Holman, R. R., Paul, S. K., Bethel, M. A., Matthews, D. R., & Neil, H. A. (2008). 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. The New England journal of medicine, 359(15), 1577–1589. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0806470
[17]Bannister, C. A., Holden, S. E., Jenkins-Jones, S., Morgan, C. L., Halcox, J. P., Schernthaner, G., Mukherjee, J., & Currie, C. J. (2014). Can people with type 2 diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and matched, non-diabetic controls. Diabetes, obesity & metabolism, 16(11), 1165–1173. https://doi.org/10.1111/dom.12354
[18]Decensi, A., Puntoni, M., Goodwin, P., Cazzaniga, M., Gennari, A., Bonanni, B., & Gandini, S. (2010). Metformin and cancer risk in diabetic patients: a systematic review and meta-analysis. Cancer prevention research (Philadelphia, Pa.), 3(11), 1451–1461. https://doi.org/10.1158/1940-6207.CAPR-10-0157
[19]Kulkarni, A. S., Brutsaert, E. F., Anghel, V., Zhang, K., Bloomgarden, N., Pollak, M., Mar, J. C., Hawkins, M., Crandall, J. P., & Barzilai, N. (2018). Metformin regulates metabolic and nonmetabolic pathways in skeletal muscle and subcutaneous adipose tissues of older adults. Aging cell, 17(2), e12723. https://doi.org/10.1111/acel.12723
