【新耀快报】行研速读︱沙利文：人用疫苗市场发展现状与未来趋势研究报告
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导读：自COVID-19新冠疫情爆发以来，社会各界对于疫苗产业的关注度与日俱增。疫苗研发技术门槛高周期长难度大，技术创新带来产业变革。新冠疫情中多种不同技术路径的疫苗均被应用于实际防疫中，其中以核酸疫苗为代表的新技术路径疫苗的成功研发为疫苗产业带来了重要变革。新技术路径下的疫苗拓宽了疫苗可预防的疾病类型，为人类带来了更有效的更广泛的疾病应对策略。本文解读了近期沙利文咨询的行业报告《人用疫苗市场发展现状与未来趋势研究报告》。
菌菌研读后将研报主要分为4部分：
Part 01对疫苗技术进行概述
Part 02主要分析了疫苗市场的规模及发展趋势
Part 03对中国主要疫苗市场进行分析
Part 04对人用疫苗的发展前景进行展望
PART 01 疫苗行业概览
1.1人用疫苗的定义和作用机制
世界卫生组织（WHO）将疫苗定义为：含有免疫原性物质，能够诱导机体产生特异性、主动和保护性宿主免疫，能够预防传染性疾病的一类异源性药学产品，包括预防性疫苗和治疗性疫苗。
1.2典型人用疫苗分类
疫苗种类繁多，根据疫苗的抗原性质和制备工艺分为以下几类：
减毒活疫苗：是指采用病原微生物的自然弱毒株或经培养传代等方法减毒处理后获得致病力减弱、免疫原性良好的病原微生物减毒株制成的疫苗，如皮内注射用卡介苗、麻疹减毒活疫苗等。
灭活疫苗：是指病原微生物经培养、增殖，用物理化学方法灭活以去除其增殖能力后制成的疫苗，如钩端螺旋体疫苗、甲型肝炎灭活疫苗等。
类毒素疫苗：是指采用经处理的或丧失毒性而保留免疫原性的病原微生物毒素所制成的疫苗。
多糖疫苗：是指用病原微生物的荚膜多糖直接作为抗原制成的疫苗。
多糖蛋白（结合）疫苗：是指将病原微生物的荚膜多糖与蛋白质载体结合制成的疫苗。
重组蛋白疫苗：是指采用基因重组技术将编码病原微生物保护性抗原的基因重组到细菌、酵母或细胞，经培养、增殖后，提取、纯化所表达的保护性抗原制成的疫苗。
核酸疫苗：包括DNA和RNA疫苗。是指将编码抗原的外源基因（DNA或RNA）导入人体细胞内，利用人体细胞的表达系统合成抗原以诱导产生免疫应答的方式而制成的疫苗。
病毒载体疫苗：是指将编码抗原的外源基因通过病毒载体作为递送系统导入人体细胞内，利用人体细胞的表达系统合成抗原以诱导产生免疫应答的方式而制成的疫苗。
1.3人用疫苗的发展历史
新冠疫情是人类近代历史上最大的健康危机之一，但同时也为疫苗行业的发展带来了巨大的机遇，大步促进了疫苗相关技术的研发及商业化进展。在新冠疫情中，多种不同技术路径的疫苗均被应用于实际防疫中。其中，以核酸疫苗为代表的新技术路径疫苗的成功研发为疫苗产业带来了重要变革。新路径下的疫苗拓宽了疫苗可预防的疾病类型，强调了其在预防医学中的垄断性优势，进一步提升了疫苗在整体生物医药行业中的地位。
1.4疫苗技术路径的优劣势分析疫苗研发技术本身并无优劣之分，其差异性主要集中体现在技术发展时间长短、安全性以及免疫原性上，且不同技术路径下所生产的疫苗所需的运输储存温度也有所差异。
1.5疫苗佐剂发展情况概览佐剂是指能够辅助抗原应答，调节免疫反应强度和类型的物质。佐剂的功能包括：提高疫苗中抗原的免疫原性、改变免疫应答的性质、减少成功免疫所需的抗原量和免疫剂次数、提高免疫功能低下人群的免疫应答等。随着疫苗的快速发展，单独使用一种佐剂有时难以诱导理想的免疫反应，不能满足抗疫需要。复合系统类佐剂成为目前佐剂的发展大方向。
1.6疫苗研发趋势分析
新冠疫情中的不同技术路径的疫苗均被应用于实际防疫中，其中以核酸疫苗为代表的新技术路径疫苗的成功研发为疫苗产业带来了重要变革，拓宽了传染病的可防疫类型。
随着全球扩大免疫计划的不断推进，疫苗的研发重心逐渐从单苗转向多联、多价态的疫苗，在简化了免疫程序的同时，为民众提供更加全面的免疫防护。
随着新型佐剂系统的发展和应用，更多疫苗技术平台及疫苗给药途径有望应用于临床实践，为疫苗带来更广阔的使用场景。
新冠疫情为治疗性疫苗的发展积累了大量研究、临床数据以及基础设施建设，进一步加速“治疗性”疫苗的研发进展。
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PART 02 疫苗市场规模及发展趋势
2.1 FDA批准人用疫苗分析为了更好地应对新冠疫情，美国FDA于2020-2022年授予了4款新冠疫苗紧急使用许可，分别由Pfizer-BioNTech、Moderna、强生和诺瓦瓦克斯研发。其中Pfizer-BioNTech和Moderna 2款新冠疫苗分别以商品名Comirnaty和SPIKEVAX于2021年和2022年正式获批。
2.2中美不同临床研究阶段的新冠疫苗研究数量对比
截至2022年12月31日，全球共超过50款新冠疫苗获得上市批准，另有约242个在研项目。其中，15款已上市（包含EUA）的新冠疫苗由中国企业研发，6款由美国研发。2020年疫情初期，中美选择以不同的技术路径入局，中国以安全性较高的灭活疫苗为起点，美国则更侧重于mRNA疫苗。随着研发的推进，技术路径逐渐丰富，中国开始着手研发mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗，并不断拓宽新冠疫苗研发技术路径，为新冠防控作出重要贡献，当前已实现5条技术路线研发布局全覆盖。
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PART 03 中国主要疫苗市场分析
3.1人乳头瘤病毒（HPV）疫苗
人乳头瘤病毒（HPV）是生殖道最常见的病毒感染，可在性行为中经皮肤接触而感染，任何性别都可携带HPV。目前已发现和鉴定出200多个亚型的HPV，大约有54种可以感染生殖道黏膜。依据各型HPV与子宫颈癌发生的危险性不同分为高危型和低危型。
截至2022年12月31日，中国获批上市的HPV疫苗有5种，都是采用重组蛋白疫苗技术。其中，进口疫苗有希瑞适、佳达修9、佳达修三种，和国产疫苗馨可宁、沃泽惠两种，获批的适应症都是针对女性人群。
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3.2带状疱疹疫苗
水痘-带状疱疹病毒（VZV）是已知可导致人类感染的8种疱疹病毒之一，全世界均有分布。VZV感染在临床上会引起两种不同的疾病形式：水痘和带状疱疹。初次VZV感染引发弥漫性水疱疹，即水痘。水痘感染时病毒播散入血，并感染许多脊髓及脑神经内的神经细胞（神经节）并潜伏于此。当人体免疫功能低下时，潜伏性VZV的内源性再激活通常后引起带状成簇水泡皮损和局部神经疼痛，称为带状疱疹。截至2022年12月31日，全球获批上市的带状疱疹疫苗有两种路径，分别为减毒活疫苗和重组蛋白疫苗。在中国，目前第一且唯一获批的带状疱疹疫苗为GSK的Shingrix，于2019年上市。中国仅有重组蛋白技术路径的疫苗获批。
截至2022年12月31日，中国处于临床阶段的带状疱疹疫苗技术路径有减毒活疫苗和重组蛋白疫苗两种，共有7款，其中4款为减毒活疫苗，3款为重组蛋白疫苗，百克生物的研发进度最快，有望在2023年上市销售。此外，有较多公司都在临床前研究阶段，包括瑞科生物、智飞生物等。带状疱疹的mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗也有公司布局，等待进一步的结果。
3.3人用狂犬病疫苗
狂犬病病毒属于核糖核苷酸型弹状病毒，其RNA编码五种蛋白，分别是核蛋白（N）、基质蛋白（M）、磷蛋白（P）、 糖蛋白（G）和依赖RNA的RNA多聚酶（L）。狂犬病病毒在犬、猫等哺乳动物中传播的毒力很强，感染后一旦出现临床症状，病死率几乎100%，是世界上病死率最高的传染病；而在蝙蝠中传播的狂犬病病毒毒力相对较弱。狂犬病的自然病程可分为潜伏期、前驱期、急性神经症状期（兴奋期）、麻痹期、昏迷和死亡几个阶段。潜伏期无明显症状，一旦发病，前驱期常持续2-10天，症状为非特异性的（全身不适、发热、疲劳）或呼吸/肠胃/中枢神经系统出现异常。急性神经系统疾病期开始于中枢神经系统的功能障碍，分为狂躁型和麻痹型两种：狂躁型表现为极度恐惧、恐水、怕风、咽肌痉挛等；麻痹型表现为发烧、头痛、呕吐等非典型症状。麻痹期的患者可能会出现快速、不规则的呼吸，并逐渐安静，出现瘫痪和昏迷。之后很快发生呼吸停止并因其他并发症而死亡。截至2022年12月31日，中国获批上市的人用狂犬病疫苗共有20种。其中，人用狂犬疫苗（Vero细胞）有13种、人用狂犬疫苗 （地鼠肾细胞）有6种、人用狂犬疫苗（人二倍体细胞）有1种。
截至2022年12月31日，中国正处于临床研究阶段的人用狂犬病疫苗共有24种。按照培养细胞基质分类来看，其中Vero细胞有13种，人二倍体细胞有8种，鸡胚细胞有3种。Vero细胞疫苗研发企业中，依生生物、金迪克生物等进展较快；人二倍体细胞疫苗研发企业中，智飞生物和成大生物都已进入临床三期；鸡胚细胞疫苗研发企业中，青赛生物是目前唯一一家进入临床三期研究阶段的企业。
3.4 流行性感冒病毒疫苗流行性感冒病毒根据病毒核蛋白和基质蛋白抗原分为甲、乙、丙和丁型。流行性感冒（简称流感）是一种由流感病毒引起的传染性呼吸道疾病。其临床特点一般表现为急性起病、发热（部分病例可出现高热，达39- 40℃），伴畏寒、寒战、头痛、肌肉关节酸痛、极度乏力、食欲减退等全身症状，也可有呕吐、腹泻等症状。轻症流感常与普通感冒表现相似，但其发热和全身症状更明显。重症病例可出现病毒性肺炎、继发细菌性肺炎、急性呼吸窘迫综合征、休克、弥漫性血管内凝血、心血管和神经系统等肺外表现及多种并发症。流感病情从轻度到重度甚至死亡均有可能发生。
我国现已获批上市的流感疫苗包括流感病毒裂解疫苗（四价）、流感病毒裂解疫苗（三价）、流感病毒亚单位疫苗（三价）和冻干鼻喷流感减毒活疫苗（三价）。截至2022年12月31日，中国获批上市的四价流感疫苗共有7种，三价流感疫苗共15种。由于四价流感疫苗覆盖的病毒亚型更多、保护效力更高，自从2018年四价流感疫苗获批以来快速抢占市场成为主流，根据《中国流感疫苗预防接种技术指南（2022-2023）》，我国2022-2023年度批签发的四价流感疫苗7种，三价流感疫苗7种。
根据CDE，中国临床在研的流行性感冒病毒疫苗多为四价苗。截至2022年12月31日，中国正处于临床研究阶段的四价流感疫苗共有17种。目前婴幼儿仍以接种三价流感病毒灭活疫苗为主，仅有华兰生物独家IIV4获批。面对婴幼儿流感疫苗市场，多家在研企业拓展疫苗适用的年龄范围，驱动儿童剂型换代升级。
3.5肺炎球菌疫苗肺炎球菌（PD）是一种常见于鼻子和喉咙的革兰氏阳性菌，常定植于呼吸道及口腔中。肺炎球菌的抗原主要有荚膜多糖和Ｃ多糖（即Ｍ蛋白）两种，其中荚膜多糖为重要的毒力因子。根据荚膜多糖的组成差异，肺炎球菌可分为多种血清型。根据肺炎球菌感染的部位不同，可将PD分为侵入性肺炎球菌疾病（IPD）和非侵入性肺炎球菌疾病（NIPD）两大类。其中，侵入性肺炎球菌疾病的主要临床症状表现为肺炎、菌血症和脑膜炎，其中肺炎为最典型的肺炎球菌侵入性感染所导致的次生疾病。
截至2022年12月31日，中国正处于临床研究阶段的23价肺炎球菌疫苗共4款，其中智飞绿竹的产品已完成全部临床实验，处于上市申请阶段。
截至2022年12月31日，中国正处于临床研究阶段的13价肺炎球菌疫苗共9款，其中4款产品处于III期临床阶段。
PART 04 展望
综上，菌菌认为中国疫苗市场的发展空间还是很广阔的，主要有以下4点原因：
（1）疫苗依然是最具成本效益的、最有效的预防控制传染病的手段，相较于疾病出现症状后使用药物治疗而言，疫苗产品不论是在可及性还是在药物经济学的评估上都具有明显的优势；
（2）创新技术发展，例如增强疫苗免疫原性的佐剂及更有效的递送系统，都在拓展疫苗的防护边界，使得人类可以免受更多疾病的困扰，并推动疫苗市场发展；
（3）疫苗的认知度提高与可及性上升：COVID-19之后人们疫苗接种意识进一步提高，疫苗接种率提升；中国经济的稳定增长提高了中国公民的负担能力，不断有创新疫苗获批上市，同时国产疫苗厂家的涌现降低了疫苗价格并提升了疫苗可及性；
（4）政府出台一系列利好政策，例如《医药工业发展规划指南》、《“十三五”卫生与健康规划》以及健康中国战略，指出应以预防为主的传染病防控的现状，推动疫苗市场发展。如需相关行业报告，可私信菌菌：13380332910（微信同号）。
参考文献
《人用疫苗市场发展现状与未来趋势研究报告》，沙利文，2023.02.
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