PD-1/CTLA-4双免疫及双抗获批适应症汇总

——O药、Y药已获批适应症汇总——

本文主要汇总下FDA批准的PD-(L)1/CTLA-4双免疫组合方案获批适应症情况，即主要是纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（nivolumab and ipilimumab ）组合方案获批适应症。

我们首先回顾下FDA批准的纳武利尤单抗适应症：

FDA批准的伊匹木单抗适应症：

——O药联合Y药已获批适应症汇总——

单靶点免疫检查点抑制剂的治疗效果总是有限，两种免疫检查点抑制剂联用是否会获得疗效的增加，从机制上看是讲得通的。

PD-(L)1与CTLA-4抑制剂双免疫

• 在免疫调节活化阶段：CTLA-4单抗可阻断T细胞表面的CTLA-4分子与抗原呈递细胞B7分子的结合，从而使B7能高效地与T细胞上的CD28结合，激活T细胞并促进其快速增殖，起到“点火”的作用

• 在免疫细胞效应阶段：PD-(L)1单抗可阻断肿瘤细胞上的PD-L1与T细胞上的PD-1的结合，解除肿瘤细胞的免疫“刹车”作用，重新激活T细胞对肿瘤的识别和杀伤能力。

• 由此可见，抗CTLA-4与抗PD-(L)1作用于肿瘤免疫治疗的不同阶段，理论上具有良好的协同作用基础

FDA批准的O+Y适应症

但是限制O+Y在临床应用的不是其疗效，而是联合方案的毒副反应较高。因此，施贵宝公司也开始尝试对Y药进行技术升级：

CTLA-4抑制剂升级丨从伊匹木单抗到靶向TME的双抗

——CTLA-4与PD-1双抗的毒副反应——

布局PD-1/CTLA-4双抗的企业众多，进展最快的是国内的康方生物自研产品AK104，也即卡度尼利单抗，2022年6月29日已经国内获批上市，获批的适应症为：适用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。

Tetrabody技术平台

该双抗是基于康方生物的Tetrabody核心技术平台，将康方自主研发的、已经获批上市的抗PD-1单抗（派安普利单抗）的全部结构与授让给默沙东的抗CTLA-4单抗（AK107、MK1308）的scFv片段结合，最终形成了可靶向PD-1和CTLA-4靶点的人源化四聚体双特异性抗体—AK104。

AK104作用机制如下：

与正常组织和外周血细胞相比，肿瘤浸润淋巴细胞共同表达PD-1和CTLA-4的水平要高得多，因此，抗PD-1/CTLA-4双特异性抗体在肿瘤组织富集方面优于正常组织将有助于提高疗效和安全性。

目前可用于联合治疗的抗PD-1和抗CTLA-4抗体，在应用中，Fc段所介导的ADCC、ADCP对疗效和安全性的影响也是非常大的。

此外，肿瘤微环境中活化的巨噬细胞通过分泌促炎细胞因子，如IL-6和IL-8，在介导免疫抑制中发挥关键作用。Fc段改造，旨在消除与FcγRs和C1q的结合，从而最大限度地减少淋巴细胞损失和巨噬细胞释放抗体依赖性细胞因子，从而有效减少irAE和免疫治疗中的不良预后。

综上可见，AK104的作用机制，重点强调了肿瘤富集的优势。

无独有偶，阿斯利康的MEDI5752（PD-1/CTLA-4双抗），在其机制介绍中，也提到了肿瘤富集的作用优势。2021年5月，阿斯利康在AACR官方期刊Cancer Discovery上发表了PD-1/CTLA-4双抗作用机制的研究文章。

综上所述，康方生物的PD-1/CTLA-4双抗与阿斯利康的PD-1/CTLA-4双抗设计不同，但都强调了对共表达PD-1和CTLA-4的T细胞的亲和力。相较于PD-1抗体联合CTLA-4抗体难以摒除掉的毒性，主要聚焦在CTLA-4抗体在体内的广泛结合CTLA-4靶点，导致的毒性增加。这也是施贵宝公司正在基于伊匹木单抗进行三款CTLA-4抗体进行改造的主要方向，就是如何聚焦于肿瘤微环境，防止CTLA-4抗体在体内的广泛分布结合。期待未来改良版的双免疫组合方案的疗效和安全性如何？双抗又会开拓哪些适应症？