想延寿，短暂激活这种因子就成；年度最火雷帕霉素又有新发现？
编者按
每月甄选权威衰老期刊最精彩内容，今日，为你介绍《Nature Aging》12月内容。本期内容中，我们将为你介绍：
又一科学大发现，封面文章指出仅需生命早期短暂激活FOXO因子，便可成功延长晚年健康寿命；“抗衰神药”雷帕霉素又双叒叕有新发现？Nature Aging编辑部带来“衰老细胞促进损伤修复与组织再生”发现的分享点评。
更多精彩详细内容，欢迎阅读全文。
在本月期刊的多篇科学报道中，我们从中挑选了三篇最具代表性的亮点研究，与大家分享。
No.1
生命早期短暂激活长寿因子FOXO，可延长老年寿命
首篇来自著名院校伦敦大学学院健康老龄化研究所的Nazif Alic团队，他们发现，仅需在果蝇成年早期短暂激活其体内FOXO转录因子(dFOXO)，形成的“转录记忆”便能长期维持，最终提高其生命晚期健康状况，并延长寿命[1]。
该项研究也被入选成为“Nature Aging 12月封面文章”，其科学价值可见一斑。
青年时dFOXO激活的转录记忆通过染色质重塑和Xbp1降低晚年死亡率
在果蝇刚成年2天后，研究人员便尝试短暂激活其体内长寿相关dFOXO因子，他们发现，在同时激活雌性果蝇肠道、脂肪体dfoxo后，即使终止激活，先前与转录改变相随的染色质重塑、Xbp1蛋白过表达，仍然存在，并降低了果蝇晚年的死亡率。
作者在文中也提及：衰老可以很早就开始干预，这种“重置”完全能在可见的衰老发生前就着手做起。
图注：dFOXO在成年早期的短暂表达延长了随后的寿命
这一发现，不禁让人想起早前另一篇封面文章，德国马普衰老研究所Linda Partridge教授、我国学者吕宇轩博士等人共同指出，在果蝇青壮时期15天短暂使用雷帕霉素，就可收获与长期摄入药物相同的延寿效果[2]。
仅需在生命某个时期对衰老稍加干预，便能终生受益、健康到老，这样的好事谁不爱呢？希望类似科学进展能再多一些，我们能早日步入“一劳永逸”的高效抗衰时代。
点击回顾：15天受益终生，仅需成年时期短暂使用｜“年度最有潜力抗衰药”雷帕霉素怎么吃？
No.2
这几项抗衰方案真的可行！研究发现其抵御衰老关联转录本长度变化
除去封面文章的新发现，在本期杂志中，来自美国西北大学的研究人员们通过对小鼠近20个组织转录组的精细分析，发现衰老会造成生物全身系统性转录组长度失衡，而包括过表达FGF21（成纤维生长因子21）、部分重编程、S6K1（mTOR蛋白复合体下游的重要靶标）敲除、雷帕霉素在内，这些抗衰措施能够直接对抗老化中转录本的长度变化[3]。
衰老与系统性转录组长度失衡有关
其中尤值一提的，便是毫不谦虚要被评为“2022年度最火抗衰药”的雷帕霉素。
相比其他几项动辄就要启动基因编辑、并因潜在较大风险而无法短期被运用的技术，雷帕霉素就显得实际很多，更有现实抗衰应用价值。同时，研究数据也展示出了雷帕霉素绝不逊色的实力：无论大或小试验样本，它都普遍有对抗衰老中转录组失衡的优秀能力。
图注：雷帕霉素很好地逆转了小鼠衰老中转录组的变化
不久前，牛津大学、诺丁汉大学的学者称，他们正在开展一项雷帕霉素人体临床试验——通过给予受试者1毫克/天、连续4个月的雷帕霉素干预，评估药物对衰老过程中肌肉能力的影响，以及对免疫衰老的调控[4]。雷帕霉素的抗衰未来，值得期待。
No.3
大热抗衰药雷帕霉素疗效两性差异被发现，长寿的密码竟是肠道“性别”！
还是雷帕霉素，还是那个研究团队。继发现“15天使用雷帕霉素即可受益终生”[2]后，本月，来自马普衰老研究所Linda Partridge教授团队借助巧妙设计，成功破解萦绕“抗衰神药”雷帕霉素多年的“疗效性别差异”之谜——源自肠道性别差异！并证实，只要“转换肠性别”就能延长个体寿命[5]。
肠上皮细胞的性别认同调节自噬，以确定肠道健康、寿命和对雷帕霉素的反应
对于这一重要科学突破，时光派第一时间与论文主要作者、我国衰老研究学者吕宇轩博士取得联系，共同探讨了该发现对理解人体衰老的借鉴意义。
精彩回顾：作者点评 | 改变肠道性别就能延寿？马普所吕宇轩博士等揭示雷帕霉素疗效两性差异根源，开创性发现抗衰新途径
美国作为全球最早步入老龄化社会的国家之一，衰老带来的国民健康与社会问题也更早暴露，因此长期来，国家层面对于研究人体衰老以及如何制定健康长寿方案都分外关注。
在12月衰老领域前沿动态中，Nature Aging向我们介绍了两项由美国政府或科研机构主导的重要衰老项目进展。
No.1
SenNet（细胞衰老网络）联盟
近年来，以衰老细胞为干预靶标的Senolytics（衰老细胞清除）技术异军突出，并被证实在治疗心血管、器官障碍等多种年龄相关疾病和老年综合征中具有巨大潜力。然而，疗法的核心——人体中衰老细胞的分布与性质，却尚不明朗，可谓空有炮弹却不知敌在何方。
2021年，美国国立卫生研究院(NIH)成立SenNet联盟，意在实现人体全生命周期衰老细胞图谱，并量化追踪生物标志物，最终诊断慢性疾病、促进Senolytics疗法转化。
在该篇最新报道中，联盟官方表示，目前已完成前期筹备，计划未来5年里将以每半年为间隔，定期公布16个研究点结果，将包括大量原始数据与可视化图像结果[6]。
NIH SenNet联盟将绘制人类全生命周期的衰老细胞图谱，以了解生理健康
No.2
健康长寿全球路线图
“我们如何在更长的寿命中保持健康？又如何把握长寿且健康的人口带来的机会？”
“2050年，大多数国家都将走进老龄化社会。准备时间很短，没有任何国家做好了充分准备，现在是开始的时候了。”[7]
于是在2018年，美国国家医学院成立委员会，开始了这项“健康长寿全球路线图”的规划挑战。他们以世卫组织“健康老龄化十年”、联合国2030年可持续发展目标为基础，提出让所有人健康长寿，老年人能充分参与社会活动、创造价值的“2050愿景”。[7]
把握健康长寿机遇的全球路线图
2022年到2027年，“全球健康长寿路线”将重点关注：
社会基础设施建设
减少对老年群体的年龄歧视，让老人拥有在家庭、社区、社会层面有目的、有意义参与的机会。
物理环境上
社会层面缩小数字化鸿沟，城市一级减少空气污染、极端气候等物质环境对老人的负面影响，社区层面促进如代际生活里连接、凝聚力的分区和设计。
卫生系统
将确立健康长寿对主要目标，增加对公共卫生系统的投资，提供充分的初级保健与长期护理系统。
鼓励政府组织与社会、民间组织合作
共同搭建中老年人全新生活环境与再教育体系。
10月中旬，国际顶级学术期刊《Science》刊登了这样一篇报道：来自加州大学旧金山分校的华裔教授Tien Peng，以及团队成员Nabora S. Reyes博士等人，发现广泛存在于年轻组织的衰老细胞有效促进了组织器官的修复和再生，衰老细胞并非都是“坏”的[8]！
而本期杂志的编辑部点评部分，成员们便挑选了该研究进行分享。
编辑部认为，研究的全新发现挑战了以往对衰老细胞的刻板印象，这些总被认为是“坏家伙”的细胞，其实在感受生理刺激、加速干细胞修复上有重要作用，值得未来持续深入研究。
图源：DR TORSTEN WITTMANN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
针对该重磅发现，早前时光派也专文报道，并荣幸邀请到第一作者Nabora S. Reyes博士，就衰老细胞异质性、在抗衰疗法中的应用开展连线分享，近期我们也将对直播精彩内容进行文字回顾，欢迎关注。
点击回顾：衰老细胞除之而后快？Science：住手！衰老细胞还能促进损伤修复和组织再生
以上是《Nature Aging》2022年最后一期的精选内容回顾，欢迎大家评论区就本期内容交流讨论，我们明年再会~
推荐阅读：酸奶加长寿菌？没用！百岁老人独特肠菌与健康衰老无关；中国学者证实间歇性禁食可延缓痴呆发生｜11月 Nature Aging
推荐阅读：中国学者发现皮肤-骨骼轴衰老关键物质；“吃屎”可能没法让你长寿 | 10月 Nature Aging
推荐阅读：后浪到来，尿苷逢对手？15天使用雷帕霉素终生受益；靶向mTORC1药物研发新思路｜Nature Aging 9月精彩文章
推荐阅读：端粒抗衰迎来新机制；“长寿药”雷帕霉素促进大脑衰老？｜Nature Aging 8月精彩文章
推荐阅读：时光甄选 | Nature Aging 7月精彩文章：耶鲁美女科学家改良生理时钟；女性衰老因X染色体？皮肤物理结构改变也促衰
—— TIMEPIE ——
参考文献
[1] Martínez Corrales, G., Li, M., Svermova, T., Goncalves, A., Voicu, D., Dobson, A. J., Southall, T. D., & Alic, N. (2022). Transcriptional memory of dFOXO activation in youth curtails later-life mortality through chromatin remodeling and XBP1. Nature Aging, 2(12), 1176–1190. https://doi.org/10.1038/s43587-022-00312-x
[2] Juricic, P., Lu, Y. X., Leech, T., Drews, L. F., Paulitz, J., Lu, J., Nespital, T., Azami, S., Regan, J. C., Funk, E., Fröhlich, J., Grönke, S., & Partridge, L. (2022). Long-lasting geroprotection from brief rapamycin treatment in early adulthood by persistently increased intestinal autophagy. Nature Aging. https://doi.org/10.1038/s43587-022-00278-w
[3] Stoeger, T., Grant, R. A., McQuattie-Pimentel, A. C., Anekalla, K. R., Liu, S. S., Tejedor-Navarro, H., Singer, B. D., Abdala-Valencia, H., Schwake, M., Tetreault, M.-P., Perlman, H., Balch, W. E., Chandel, N. S., Ridge, K. M., Sznajder, J. I., Morimoto, R. I., Misharin, A. V., Budinger, G. R., & Nunes Amaral, L. A. (2022). Aging is associated with a systemic length-associated transcriptome imbalance. Nature Aging, 2(12), 1191–1206. https://doi.org/10.1038/s43587-022-00317-6
[4] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05414292
[5] Regan, J.C., Lu, YX., Ureña, E. et al. (2022). Sexual identity of enterocytes regulates autophagy to determine intestinal health, lifespan and responses to rapamycin. Nature Aging. https://doi.org/10.1038/s43587-022-00308-7
[6] Lee, P., Blood, P., Börner, K., Campisi, J., Chen, F., Daldrup-Link, H., De Jager, P., Ding, L., Duncan, F. E., Eickelberg, O., Fan, R., Finkel, T., Garovic, V., Gehlenborg, N., Glass, C., Bar-Joseph, Z., Katiyar, P., Kim, S.-J., Königshoff, M., … Niedernhofer, L. (2022). NIH SenNet Consortium: Mapping Senescent cells in the human body to understand health and disease. https://doi.org/10.20944/preprints202207.0160.v1
[7] Fried, L. P., Wong, J. E., & Dzau, V. (2022). A global roadmap to seize the opportunities of Healthy Longevity. Nature Aging, 2(12), 1080–1083. https://doi.org/10.1038/s43587-022-00332-7
[8] Reyes, N. S., Krasilnikov, M., Allen, N. C., Lee, J. Y., Hyams, B., Zhou, M., Ravishankar, S., Cassandras, M., Wang, C., Khan, I., Matatia, P., Johmura, Y., Molofsky, A., Matthay, M., Nakanishi, M., Sheppard, D., Campisi, J., & Peng, T. (2022). Sentinel p16INK4a+ cells in the basement membrane form a reparative niche in the lung. Science (New York, N.Y.), 378(6616), 192–201. https://doi.org/10.1126/science.abf3326
