颅内肿瘤的免疫循环——ICIs及CAR-T治疗脑转移的基础
——肺癌脑转移流行病学及机制——
肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部, 脑转移在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中越来越常见,随着生存时间的延长，脑转移的发生概率也明显延长。中枢神经系统（CNS）转移，包括BMs和软脑膜转移在内，约10%-20%的NSCLC患者在初始诊断时已经存在。据推测，大约25%-40%的NSCLC患者会在疾病过程中发展成骨髓瘤。肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅为1～2个月。
肺癌脑转移机制
越来越多的证据表明，EGFR基因突变阳性的非小细胞肺癌患者特别容易发生BMs，BM患者的发病率在44%至63%之间。对于EGFR或ALK突变的患者，TKI具有强大的穿透血脑屏障的能力，并且在控制BM（脑转移）方面具有很高的效力。但对于更广泛的野生型患者，除了放疗以外 ，其他有效的手段较少，整体生存率较低。
近年来，随着免疫检查点抑制剂（ICI）的问世，深刻改变了晚期非小细胞肺癌的治疗格局。然而，大部分ICIs临床试验中，活动性脑转移（BM）患者基本排除在外。但也有越来越多的研究者开展脑转移患者的真实世界研究和临床试验，以探寻ICIs的治疗效果，并初步取得了一些令人鼓舞的效果。在PD-L1高表达和中枢神经系统（CNS）疾病负荷较低的特定患者中，ICIs可能会在CNS中发挥作用。但毫无疑问，在使用ICI之前，固有的挑战点在于：
脑组织是免疫豁免器官——免疫反应调节是否局限？
抗原递呈——缺乏淋巴组织
血脑屏障限制T细胞浸润
大脑中的免疫特权
既往认为，中枢神经系统（CNS）是免疫隔离的。与血脑屏障（BBB）紧密相关，缺乏经典的淋巴引流系统，以及，CNS内对外来组织的排斥反应有限。然而，今天，对于大脑的免疫特权的概念已经被部分重新定义。现在很清楚，中枢神经系统中存在功能性淋巴管，中枢神经内存在各种类型的抗原呈递细胞（APC），包括小胶质细胞、巨噬细胞、星形胶质细胞。现在已知CNS不是从活化的T细胞中分离出来的，活化的T淋巴细胞可以不受限制地巡视这些隔室，CNS抗原可以在局部或引流的颈部淋巴结中呈现。
胶质母细胞瘤免疫循环中的免疫反应和主要免疫检查点分子综述
抗原释放和递呈
抗原递呈细胞迁移，淋巴浸润
抗原递呈和T细胞激活
T细胞通过血脑屏障和血肿瘤屏障
T细胞和肿瘤细胞或抗原递呈细胞结合
ICI的作用机理决定了药物本身BBB的渗透性并不重要，影响疗效的关键是ICI能否动员更多的具有杀伤力的T细胞进入脑转移灶周围。
淋巴细胞进入脑脊液方式
该模式图显示了脉络丛的一部分，由绒毛和中央基质组成。内皮管腔表达选择蛋白，例如P-选择蛋白，整联蛋白配体，例如细胞间粘附分子1（ICAM1）和固定化趋化因子。表达趋化因子受体的管腔白细胞，选择性配体，如P-选择素糖蛋白配体1（PSGL1）和整联蛋白，如细胞表面上的白细胞功能相关抗原1（LFA1），依次滚动（a），然后进行趋化因子受体与固定化趋化因子（b）的结合，随后触发整联蛋白活化（c），然后发生血细胞渗出（d）。一旦进入基质，白细胞可能暴露于由脉络丛（e）的上皮细胞产生的其他趋化因子，导致通过上皮单层迁移到脑脊液（CSF）中（f）。对于B细胞及T细胞多种亚群，已有研究证实了了这种跨血管内皮并随后穿过上皮屏障的多阶段迁移。
从机制上讲，ICIs治疗应该具有一定效果，接下来，我们看下实际的治疗效果。
——免疫单药治疗效果——
在包括来自五个国家的数据临床试验的若干汇总分析中，已证实ICIs单独用于BMs患者的安全性。这些研究表明，在1452名患者中，与无BMs的患者相比，BMs患者的严重神经性AE发生率更高（6%对3%），但没有一人达到四级水平。因此，上述结果表明：患有BMs的PD-L1阳性NSCLC患者可以从ICIs治疗中获益更多，没有相关的严重安全性差异报告（Lukas等人，2017）。
ICI单药治疗试验汇总
综上，非小细胞肺癌BMs免疫治疗单药治疗的临床试验详见上表。这些数据表明，ICIs单独用于治疗伴有BMs的非小细胞肺癌患者的有效性十分有限。
——免疫联合化疗、放疗、抗血管靶向——
ICI治疗结合其他治疗，如化疗、放疗和抗血管生成治疗，可能对伴有BMs的非小细胞肺癌患者更具临床优势。ICI联合模式的可能机制和途径如上图所示。接下来，我们分别介绍不同的免疫联合治疗策略。
免疫联合放疗、化疗的作用机制
近年来，在诸多实体瘤领域，免疫联合放疗、化疗，放化疗，已经成为部分癌种的新标准治疗方案。在脑转移的非小细胞肺癌患者中，免疫联合试验也迎来诸多研究进展。
已知化疗主要通过诱导免疫原性细胞死亡和破坏肿瘤免疫逃逸能力两个方面促进肿瘤免疫治疗效果。
免疫逃逸机制
因此ICI联合化疗的治疗策略，在NSCLC BMs 患者的治疗中可能具有一定的应用价值，但具体方案的选择需要进一步研究。下表展示了免疫联合化疗的临床试验结果。
ICI联合化疗试验汇总
免疫联合放疗，源自于放疗以后，相关肿瘤抗原的释放，有效促进免疫增强效应。
免疫联合抗血管的作用机制在于，肿瘤的生长和转移取决于血管的形成，抗血管生成治疗可以降低肿瘤中的氧含量，从而延缓肿瘤生长。血管的正常化有利于对化疗和放疗的敏感性。它还可以减少BMs患者的脑水肿。此外，抗血管生成治疗通过抑制内皮细胞进行从而消除了穿过血脑所必经的屏障（BBB）。
——免疫联合免疫——
ICI联合疗法，如抗CTLA-4和抗PD-1的联合疗法，旨在将T细胞招募到微环境中并防止免疫刹车位点免疫减损功能的表达。CTLA-4靶点的阻断，可以有效促进肿瘤内T细胞浸润数量的增加，有效提高患者的临床反应率（Zhou等人，2018a），纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，已经获批多个实体瘤的一线适应症，足见PD-1和CTLA-4靶点的联合阻断有很好的治疗效果。
CheckMate 012是一项I期多队列研究，评估晚期非小细胞肺癌患者单独或与其他疗法联合使用纳武利尤单抗的安全性和耐受性的研究。该研究分析了12名患者，至少有一名无症状和未经治疗的BM。2例患者出现颅内反应（iCR:16.7%；95%CI:2.1–48.4）；中位PFS为1.6个月（95%CI:0.92-2.50），中位OS为8.0个月（1995%CI:1.38-15.50）。未报告治疗相关的神经系统不良事件。中位生存期长于化疗。
因此，联合ICI治疗也可能对NSCLC和BMs患者产生有利的结果（Goldman等人，2016；Hellmann等人。，2019; Reck等人，2020年）。然而，正在进行一项大样本临床试验需要，IRAE需要更多关注。
下表展示的是目前正在进行的临床研究试验。
ICIs大分子抗体药物，正在改变既往的固有观念，即单克隆抗体因为血脑屏障效应而对脑转移的肿瘤患者治疗效果有限。初步证据也支持ICIs单独或与其他治疗组合的有效性。根据现有证据，ICIs在晚期非小细胞肺癌患者的中枢神经系统长期疾病控制中发挥了相关作用。
尽管ICIs在治疗BMs方面具有令人鼓舞的疗效，但迫切需要其他能够增强抗PD-1/PD-L1单一疗法活性的方法，并且需要在非小细胞肺癌BM患者中进行前瞻性试验。
此外，需要改进成像模式来区分先前照射的病变中的RN、假进展和肿瘤再生长，以确定最终将从ICIs系统递送中获得临床益处的患者。
——CAR-T治疗——
嵌合抗原受体（CAR）T细胞已被用于靶向恶性胶质瘤中的肿瘤特异性和肿瘤相关抗原。似乎没有阻碍这些细胞到达并杀死中枢神经系统（CNS）中表达靶抗原的肿瘤细胞。这些高度特异性和有效的药剂直接靶向这些高度异质性肿瘤中的抗原阴性肿瘤细胞仍然面临挑战。
脑肿瘤中嵌合抗原受体T细胞免疫治疗
但鉴于CAR-T目前主要还是聚焦于血液肿瘤，并没有在实体瘤领域迎来突破，遂对于脑胶质瘤的CAR-T试验未进行汇总梳理。
——总 结——
外科手术、放射治疗技术和内科治疗的迅速发展为肺癌脑转移患者提供了越来越多的治疗选择，中国Ⅳ期原发性肺癌的治疗水平在不断提高，改善了肺癌脑转移患者的生活质量、延长了生存时间。而以ICIs、CAR-T为代表的新的肿瘤治疗手段的不断涌现，也将进一步提升脑转移患者的长生存获益。
参考文献
Li J, Wang M, et al. The Strategies and Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitors for Brain Metastases in NSCLC. Front Pharmacol. 2022 May 17;13:841623.
Sampson JH, et al. Brain immunology and immunotherapy in brain tumours. Nat Rev Cancer. 2020 Jan;20(1):12-25.
Preusser M, et al. Prospects of immune checkpoint modulators in the treatment of glioblastoma. Nat Rev Neurol. 2015 Sep;11(9):504-14.
RansohoffRM , PiaKivisäkk,Kidd G. Nature reviews. Immunology, 2003,3(7):569-581.
Iwasakiet al. TrendsMolMedicine,2017
肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）
