"Rosetta、NAMD、AMBER、CADD"专题研修

关于举办“计算机辅助药物设计及分子动力学技术与应用”专题研修课程的通知

一、 培训背景:

Rosetta是一套用于模拟大分子结构的综合软件，具有灵活、多用途的应用。包括蛋白质和核酸的结构预测、设计以及重塑。Rosetta的web服务器已经运行了数十亿的结构预测和蛋白质设计模拟，研究人员利用Rosetta可以更好地了解传染病、癌症和自身免疫性疾病的治疗方法，进一步应用于包括开发疫苗、新材料、靶向蛋白粘合剂和酶设计等。

分子动力学模拟是分子模拟中最接近实验条件的模拟方法，能够从原子层面给出体系的微观演变过程，直观的展示实验现象发生的机理与规律，促使学术研究向着更高效、更经济、更有预见性的方向发展。可以解决和研究DNA的折叠和性质、蛋白与配体的识别机制、跨膜蛋白的工作机理、蛋白酶与底物的反应、蛋白与蛋白的耦合、比较野生型与突变蛋白的不同特性等。

近年来，利用高性能计算机来进行药物虚拟筛选已经被广泛应用，计算机辅助药物设计可以提高药物研发的成功率，降低研发成本，缩短研发周期，是目前创新药物研究的核心技术之一。随着医药大数据的积累和人工智能技术的发展，运用AI技术并结合大数据的精准药物设计也不断推动着创新药物的发展。

应新老客户的培训需求，特举办“计算机辅助药物设计及分子动力学技术与应用”系列专题培训班，具体相关事宜通知如下：

二、 培训目录：

专题一：Rosetta从头蛋白抗体设计、结构优化及在药物研发中的应用专题   

2023年7月28日-7月30日  线下北京（第1天报到，授课2天）

专题二：NAMD分子动力学模拟在生物及材料计算中的应用专题        

2023年8月04日-8月06日  在线直播（授课3天）

专题三：AMBER分子动力学能量优化与分析、结合自由能计算专题       

2023年7月29日-7月30日  在线直播（授课2天）

2023年8月05日-8月06日  在线直播（授课2天）

专题四：CADD蛋白结构分析、虚拟筛选、分子对接（蛋白-蛋白、蛋白-多肽等）

2023年8月11日-8月13日  在线直播（授课3天）

2023年8月18日-8月20日  在线直播（授课3天）

三、 培训特色：

1、本次系列课程共四个专题，专题一采用北京线下授课的形式，面对面教学，与老师及时进行沟通。专题二、专题三、专题四采用在线直播的形式，所有专题均建立永不解散的课程群，长期互动答疑，学员学完后可以继续与专业老师同学交流问题，巩固学习内容，从而更好地满足学员不同方面的论文及实际科研工作需求；

2、专题一课程以Rosetta软件为基础，以实例讲授和练习为主。依次讲授Rosetta软件基础、蛋白质结构viewer、结构扰动与结构优化、蛋白质复合物预测、抗体抗原模型处理与对接、SSD和MSD设计、 CartisenDDG 突变扫描、RosettaScript开发流程、序列与结构设计、从头蛋白质设计等的操作等多个内容。

3、专题二课程以NAMD软件为基础，以实例讲授和练习为主。从MD模拟流程、恒速/恒力拉伸动力学、基于伞形抽样的自由能计算、沿着反应坐标的自由能计算到深层的NAMD在生物技术计算中的应用与材料计算中的应用等。

4、专题三课程从AMBER程序入门学会编译方法，安装自己的AMBER可执行程序开始，依次讲授研究对象模型的获取与构建-体系预处理、能量优化、分子动力学模拟结果评估、结合自由能计算、相互作用机理分析、可视化、轨迹特征获取，并对经典文献进行复现分析等。

5、专题四课程带您一步步实操学习蛋白结构分析、同源建模、虚拟筛选、分子对接（半柔性、柔性对接、蛋白-蛋白、蛋白-多肽、酶蛋白-配体、核酸-小分子、共价对接）、药效团模型、定量构效关系、碎片化药物设计、Gromacs 分子动力学模拟与结果分析，并以实例讲解与练习为主，达到即学即用效果，帮助学员系统掌握计算机辅助药物设计技术，助力学术研究；

四、 培训讲师：

Rosetta专题讲师：由国家双一流、985高校特聘研究员、博士生导师讲授。近五年发表SCI研究论文20余篇，获国际生物设计会议奖励(The International BioDesign Research Conference)。主持基金委蛋白质设计相关项目和科技部重点研发计划课题多项。主要擅长分子设计、分子模拟方法研究。

CADD专题讲师：由全国重点大学、国家“双一流”、“211工程”重点建设医药类高校副教授，硕士生导师讲授。发表SCI研究论文20余篇，主持和参与国家级、省部级自然科学基金项目多项。拥有多年新药分子设计和开发经验，主要擅长CADD、AIDD等药物设计方法研究。

NAMD专题讲师：来自国家“双一流”建设高校，“211’工程。拥有近10年丰富的NAMD使用经验。以第一/通讯作者在《ACS advanced materials & interface》等国际top期刊发表论文数十篇。擅长领域：蛋白质分子动力学，蛋白质纳米材料相互作用机制，蛋白质测序等。

AMBER专题讲师：山东省重点高校特聘教授、省优青团队人员，研究团队在国际知名期刊发表SCI论文50余篇。其中以第一作者发表的两篇JACS属于本领域顶级TOP期刊(一区论文，IF: 14.612)。主持国家自然科学基金及省部级课题多项。主要从事生物分子量化计算和分子动力学模拟研究，在动力学模拟、量化计算、结合自由能计算等积累了丰富的经验。

一、 培训大纲：

专题课程一：Rosetta从头蛋白抗体设计、结构优化及在药物研发中的应用专题

专题课程二：AMD分子动力学模拟在生物及材料计算中的应用专题 

第一天上午

一：分子动力学相关软件及Linux入门

目标：了解NAMD软件，掌握NAMD安装环境，了解Linux语言

1 NAMD下载与安装

2 NAMD模拟所需文件简介（结构文件，配置文件，参数文件等）

3 相关Linux语言基础

二：VMD可视化软件的安装和使用

4 VMD安装和使用

4.1VMD基础

4.2多分子处理和脚本

4.3载入轨迹并用简单的脚本计算

以泛素为例

三：研究对象模型获取，构建以及优化

5. 模型文件的预处理

5.1蛋白/核酸预处理

5.2小分子预处理

5.3配置文件预处理

第一天下午

四：MD模拟简单流程

6 能量优化、分子动力学模拟

6.1 能量优化意义以及方法

6.2 运行分子动力学模拟

6.3 基础分析脚本，例如：能量平衡，RMSD，RMSF，氢键分析，SASA，回转半径等。

6.4 输出内容解读

6.5针对当天内容练习答疑 

第二天上午

五：拉伸动力学

7   恒速/恒力拉伸动力学

7.1设置固定原子，拉力方向

7.2修改conf文件

7.3运行SMD模拟

7.4结果分析以及作图

六：基于伞形抽样的自由能计算

8   自由能计算

8.1利用SMD创建一系列反应路径构型

8.2将反应路径分成若干窗口

8.3对每个窗口进行模拟

8.4对每个窗口的结果进行融合模拟得到完整的PMF曲线

以铵转运蛋白为例

第二天下午

七：沿着反应坐标的自由能计算：ABF

9 案例：Deca-alanine的可逆展开过程：

9.1体系建立

9.2运行ABF计算

9.3结果分析

10案例：甲烷的水合自由能：

10.1体系建立之psf文件准备

10.2体系建立之conf文件准备

10.3运行计算

10.4结果分析 

第三天上午

 八：NAMD在生物技术计算中的应用实例

11案例：水分子在碳纳米管中迁移渗透模拟

11.1碳纳米管的构建

11.2体系溶剂化

11.3平衡体系水分子的扩散行为

11.4非平衡态（induced pressure difference ）下水分子的扩散模拟

11.5改性CNT中水分子性能

12 案例：DNA在纳米孔中的迁移及测序模拟

12.1 DNA和纳米孔（Si3N4）的分别搭建以及预处理

12.2对体系施加电场

12.3计算平均电势

12.4计算离子电流

12.5测DNA的传输速率 

 第三天下午

 九：NAMD在材料计算中的应用

目标：以文献为例，复现工作中重要分析手段，加深同学对本方向的理解 

13. 纳米材料与蛋白质

ACS Appl. Mater. & Interfaces, 2022, 14, 1, 191 - 200.文献复现

(a)   M蛋白吸附行为

(b)   M蛋白结构变化

(c)   M蛋白活性口袋变化

(d)   活性口袋与配体结合能力变化

(e)   无配体下的MD模拟结果

专题课程三：AMBER分子动力学能量优化与分析、结合自由能计算专题

专题课程四：CADD蛋白结构分析、虚拟筛选、分子对接（蛋白-蛋白、蛋白-多肽）

第一天  上午 ： 生物分子互作基础

1.生物分子相互作用研究方法

1.1蛋白-小分子、蛋白-蛋白相互作用原理

1.2 分子对接研究生物分子相互作用

1.3 蛋白蛋白对接研究分子相互作用

蛋白数据库

1. PDB 数据库介绍

1.1 PDB蛋白数据库功能

1.2 PDB蛋白数据可获取资源

1.3 PDB蛋白数据库对药物研发的重要性

2.PDB 数据库的使用

2.1 靶点蛋白结构类型、数据解读及下载

2.2 靶点蛋白结构序列下载

2.3 靶点蛋白背景分析

2.4 相关数据资源获取途径

2.4 批量下载蛋白晶体结构

第一天  下午：蛋白结构分析

1. Pymol 软件介绍

1.1 软件安装及初始设置  1.2 基本知识介绍（如氢键等）

2.Pymol 软件使用

2.1蛋白小分子相互作用图解

2.2 蛋白蛋白相互作用图解

2.3 蛋白及小分子表面图、静电势表示

2.4蛋白及小分子结构叠加及比对

2.5绘相互作用力

2.6 Pymol动画制作

实例讲解与练习：

（1）尼洛替尼与靶点的相互作用，列出相互作用的氨基酸，并导出结合模式图

（2）制作结合口袋表面图

（3）Bcr/Abl靶点的PDB结构叠合

（4）制作蛋白相互作用动画

（5）针对ACE2和新冠病毒Spike的蛋白晶体复合物，制作蛋白-蛋白相互作用

第二天  上午：同源建模

1. 同源建模原理介绍

1.1 同源建模的功能及使用场景

1.2 同源建模的方法

2. Swiss-Model 同源建模；

2.1 同源蛋白的搜索（blast等方法）

2.2 蛋白序列比对

2.3 蛋白模板选择

2.4 蛋白模型搭建

2.5 模型评价（蛋白拉曼图）

2.6 蛋白模型优化                       

实例讲解与练习：用2019-nCoV spike蛋白序列建模，根据相应参数和方法评价模型

第二天  下午：小分子构建

1. ChemDraw软件介绍

    1.1小分子结构构建

1.2 小分子理化性质（如分子量、clogP等）计算

实例讲解与练习：分别构建大环、氨基酸、DNA、RNA等分子 

小分子化合物库 

1. 小分子数据库

1.1 DrugBank、ZINC、ChEMBL等数据库介绍及使用

1.2 天然产物、中药成分数据库介绍及使用

第三天  上午：生物分子相互作用Ⅰ

1.  分子对接基础 

分子对接原理及对接软件介绍

2. 分子对接软件（Autodock) 使用

    2.1半柔性对接

       2.1.1  小分子配体优化准备

       2.1.2  蛋白受体优化及坐标文件准备

       2.1.3  蛋白受体格点计算

       2.1.4  半柔性对接计算

2.2对接结果评价

       2.2.1  晶体结构构象进行对比

       2.2.2  能量角度评价对接结果

       2.2.3  聚类分析评价对接结果

       2.2.4  最优结合构象的选择

       2.2.5  已知活性化合物对接结果比较           

实例讲解与练习：激酶Bcr/Abl靶点抑制剂的半柔性对接

第三天  下午：生物分子相互作用II 

2.3柔性对接

       2.3.1  小分子配体优化准备

       2.3.2  蛋白受体优化及坐标文件准备

       2.3.3  蛋白受体格点计算

       2.3.4  柔性对接计算及结果评价

       2.3.6  半柔性对接与柔性对接比较与选择

实例讲解与练习：Bcr/Abl靶点抑制剂的柔性对接

虚拟筛选

3. 分子对接用于虚拟筛选（Autodock）

    3.1 虚拟筛选定义、流程构建及演示

    3.2 靶点蛋白选择、化合物库获取

3.3虚拟筛选

3.4 结果分析（打分值、能量及相互作用分析）

实例讲解与练习：Bcr/Abl靶点抑制剂的虚拟筛选

小分子格式转换

1. openbabel的介绍和使用

1.1 openbabel软件介绍

1.2 小分子结构类型

1.3 小分子结构类型转换

答疑 ：针对前三天学习问题的答疑

第四天  上午：拓展对接使用场景（上）

1.蛋白-蛋白大分子对接

1.1蛋白-蛋白对接的应用场景

1.2相关程序的介绍

1.3 受体和配体蛋白前期优化准备

1.4 载入受体和配体分子

1.5蛋白蛋白相互作用对接位点设定

1.6蛋白蛋白对接结果分析与解读

实例讲解与练习：新冠病毒Spike蛋白及宿主蛋白ACE2的对接

2.蛋白-多肽对接

2.1蛋白-多肽相互作用简介

2.2蛋白-多肽分子预处理

2.3蛋白-多肽分子对接

2.4对接结果展示与分析

实例讲解与练习：新冠靶点3CL与多肽/类多肽抑制剂的对接

3.含金属离子的蛋白靶点与小分子对接

3.1 金属酶蛋白-配体的相互作用介绍

3.2相关蛋白及配体分子的收集与预处理

3.3金属离子的处理与准备

3.4金属辅酶蛋白-配体的对接

3.5对接结果展示与分析

实例讲解与练习：基质金属蛋白酶MMP及其抑制剂对接

第四天  下午：拓展对接使用场景（下）

4.小分子与小分子对接

4.1小分子-小分子相互作用简介

4.2小分子结构预处理

4.3小分子-小分子对接

4.4对接结果展示与分析

实例讲解与练习：环糊精与药物小分子的对接

5.核酸-小分子对接

5.1核酸-小分子的应用场景

5.2核酸-小分子相互作用简介

5.3核酸-小分子的预处理

5.4核酸-小分子对接

5.5相关结果的展示与分析

实例讲解与练习：DNA G-四链体和配体分子对接

6.共价对接

6.1共价对接的原理及应用场景

6.2蛋白和共价结合配体的预处理

6.3药物分子与靶蛋白的共价对接

6.6相关结果的展示与分析

实例讲解与练习：激酶靶点EGFR抑制剂的共价对接   

第五天  上午：基于碎片药物设计

1. 基于碎片药物设计

1.1基于碎片的药物设计与发现

1.2 基于碎片化合物库构建

1.2.1 骨架替换

1.2.2 碎片连接

1.2.3 碎片生长

1.3 基于药效团的化合物库生成

1.4 基于蛋白结合口袋的化合物库生成

1.5 基于分子描述符的化合物库生成

1.6 基于BREED规则的化合物库构建            生成小配体碎片库

1.7 基于碎片的化合物库筛选                    

实例讲解与练习：基于片段的Bcr/Abl靶点抑制剂优化与改造 

第五天  下午：构效关系分析

1. 3D-QSAR模型构建（Sybyl软件）

1.1 小分子构建

1.2 创建小分子数据库

1.3 小分子加电荷及能量优化

1.4 分子活性构象确定及叠合

1.5 创建3D-QSAR模型

1.6 CoMFA和CoMSIA模型构建

1.7 测试集验证模型

1.8 模型参数分析

1.9 模型等势图分析

1.10 3D-QSAR模型指导药物设计

实例讲解与练习：激酶靶点Bcr/Abl抑制剂的构效关系模型构建与活性预测

第六天  全天：分子动力学模拟

1. 分子动力学简介（GROMACS软件）

1.1分子动力学基本原理

1.2  Linux 系统介绍

1.3  分子动力学软件介绍（Gromacs）

2. Gromacs 进行分子动力学模拟

2.1 配体分子的处理

2.2 蛋白结构的处理

2.3 修改蛋白坐标文件

2.4修改拓扑文件

2.5构建盒子并放入溶剂

2.6平衡系统电荷

2.7能量最小化

2.8 NVT平衡

2.9 NPT平衡

2.10 产出动力学模拟

3. 分子动力学结果分析

3.1轨迹文件观察

3.2能量数据作图

3.3 轨迹修正处理

3.4 回旋半径分析

3.5 计算蛋白构象的RMSD 变化

3.6计算原子位置的RMSF变化

3.7 蛋白配体构象聚类

3.8蛋白配体相互作用氢键分析

3.9 蛋白配体相互作用能分析

实例讲解与练习：

（1）水中的溶菌酶纯蛋白模拟

（2）T4溶菌酶及配体复合物模拟

答疑：针对后三天学习问题的答疑

六、增值服务： 

1.  凡报名学员将获得本次培训书本（或电子）教材以便提前预习及随堂电子资料；

2.  凡报名学员将获得课程相关Windows版本软件安装指导（一年有效期）；

3.  提供无限次回放视频：凡报名学员课程结束后可获得所学专题课程无限次回放视频；

4.  价格优惠：（优惠活动最终解释权归主办方）

1)  早鸟优惠：所有专题课程2023年7月10日前报名缴费均立减200元

2)  同一人报名两个及以上专题课程可享受额外优惠（具体请咨询招生联系人）

5.  参加培训并通过考试的学员，可以获得：北京软研国际信息技术研究院培训中心颁发的《计算机辅助药物设计与应用工程师》、《从头蛋白抗体设计及在药物研发中的应用工程师》、《分子动力学应用工程师》专业技能结业证书；

七、报名费用：

费用提供用于报销的正规机打发票及盖有公章的纸质通知文件；

如需开具会议费的单位请联系招生老师发送会议邀请函；

福利赠送活动：

1)  报名缴费本期CADD专题课程，赠送AIDD专题（五天）、Gromacs专题（三天）、薛定谔专题（两天）任选其一的往期直播课程录播视频回放。

2)  报名缴费本期AMBER专题课程，赠送Gromacs专题（三天）、薛定谔专题（两天）任选其一的往期直播课程录播视频回放。

3)  报名缴费本期NAMD专题课程，赠送Gromacs专题（三天）往期直播课录播视频回放。