HIMALAYA 研究再回顾，CTLA-4单抗两种构型带来的机制争议
2022年的 ASCO GI22 大会，我最关注的研究是阿斯利康的“D+T”联用方案在晚期HCC一线患者的HIMALAYA 研究的数据。相信与我有同样期待的业界同仁不在少数。
# 肝癌 HIMALAYA 研究 口头报告
试验共分4组，联合组有两个：
T300+D（STRIDE组）：Tremelimumab 300mg×1次剂量+度伐利尤单抗 1500mg Q4W
T75+D：Tremelimumab 75mgQ4W×4次剂量+度伐利尤单抗 Q4W
从两组的试验设计可以看出，主要区别在于抗CTLA-4单抗，Treme的差异，一个是大剂量冲击使用一次，另一组是小剂量使用4次。最终，T75+D可能因为安全性和疗效问题关闭了，只保留了T300+D组。
单药组有两个
度伐利尤单抗：1500mgQ4W 度伐利尤单抗单药
索拉非尼：索拉非尼 400mg BID
我们来看下具体的数据，在数据截止时，达到了主要研究终点：
相比索拉非尼治疗，STRIDE方案（T300+D）的OS显著改善(mOS分别为16.4 vs 13.8个月；p=0.0035)。
STRIDE方案(20.1%)和度伐利尤单抗组(17.0%)的ORR均高于索拉非尼组(5.1%)。
3/4级治疗相关不良事件(TRAEs)发生在25.8% (STRIDE)、12.9% (D)和36.9% (S)的患者中；3/4级肝脏TRAE发生在5.9% (STRIDE)、5.2% (D)和4.5% (S)的患者中。
结果显示：与索拉非尼相比，度伐利尤单抗单药不劣于索拉非尼，安全性好。而STRIDE方案中，单一启动剂量T + D的组合显示出优越的疗效，相比于索拉非尼治疗。根据这项研究，双免疫治疗也会成为晚期肝细胞癌的另一项一线治疗手段。而如果我们看STRIDE组与D组，mOS分别是16.4m vs 16.6m，似乎两药联合并不比免疫单药组效果提升多少。在分析具体疗效时，我们首先考虑的应该是患者的基线水平。这对于效果之间的差异是至关重要的。
从基线来看，三组保持了相对一致的状态，包括对结果可能至关重要的HBV感染型HCC患者的比例，PD-L1阳性人群比例，因此，最终的研究结果是可信的，不是因为患者基线的差异而有偏颇。
第二个要考量的就是基于CheckMate459（O药 HCC 1L全球 III期）研究的失利，重要原因是对照组索拉非尼组的一些患者，在退出方案后使用了免疫药物，提升了数据。最终导致了CheckMate459研究没有达到优效性结果，是非劣效结果。
那我们来看下 HIMALAYA 研究入组患者二线抗肿瘤治疗，鉴于免疫治疗的获益，那索拉非尼组有17.2%的患者最终接受了免疫治疗。这种高比例的免疫药物的治疗对数据的有效提升后，STRIDE组与D组还能优于索拉非尼组是不容易的。
从二线药物治疗情况看，STRIDE组与D组似乎也差距不大。那最终，我们就只能从生存曲线来间接比较了。
曲线对比很明显，STRIDE组与索拉非尼组相比，越往后，分的越开。36个月总生存率为 30.7%，很不错的数据了。而D组与索拉非尼组后期差距很小了，最终也是非劣效的结果。
我们是可以得出，起始剂量的Treme应用一针之后，是能够明显带来长生存获益的，但ORR数据不如可乐组合，这也是可预见的。
那此时，这样的数据似乎在支持詹姆斯经典的CTLA-4的主要作用是来源于淋巴结内。当然是个人观点，不足为信。Treme（IgG2亚型，弱ADCC效应）与伊匹木单抗（IgG1亚型，强ADCC效应）同期上临床，伊匹木单抗早已经上市，Treme却一直未能单药上市。直到在异质性很高的肝癌领域取得突破。相较于伊匹木单抗宣传的不仅在淋巴结内解除CTLA-4靶点的免疫刹车作用，在肿瘤微环境中还能通过Fc段介导的ADCC效应去杀死具有免疫抑制作用，同样表达CTLA-4靶点的调节性T细胞。而理论上，Treme应该是不具有清除调节性T细胞的作用的，能取得HCC的阳性结果，实属不易，也对当下CTLA-4靶点作用机制的争议增加了话题。具体是否保留ADCC效应，似乎施贵宝是坚定派，旗下三款抗CTLA-4单抗，有一款是通过肿瘤微环境的酸性环境，设计成PH敏感型，Fc段改造增强ADCC效应的抗CTLA-4单抗。另外，O+Y在晚期HCC 1L也应该结束了入组，期待数据的早日披露。
目前看，HIMALAYA 研究也有遗憾的地方：阿斯利康的双免疫治疗其实只是将曲美木单抗（CTLA-4抑制剂）大剂量使用一次，现在看来这种做法的效果有限。mOS和ORR的数据，虽然非头对头，但与肝癌领域的T+A相比，还是有差距的。ORR上，与K药联合仑伐替尼的可乐组合相比，也差很多。在肝癌转化治疗日渐火热的当下，高ORR能够在未来的竞争中更具可能性。但无论怎样，D+T方案的成功，也是第一次将双免组合推进到晚期HCC一线领域，也是突破了。由此，疑问也来了，在拥有T+A、D+T、双达组合的肝癌一线适应症，以后的晚期HCC一线治疗的对照组，还选择索拉非尼，合适吗？尤其是CDE近期的改革都是以患者最大获益为主，选择临床最优的方案作为对照组，将是大势所趋。而这将是对其他布局HCC适应症药物企业的巨大的考验。
