新药的研发与上市的全流程介绍

这是我根据UP的讲解做的笔记，供大家一起学习、参考

疾病：在内外病因作用下自稳调节紊乱而发生地异常生命活动过程，并引发一系列代谢、功能、结构的变化，表现为症状、体征和行为的异常。

 

第一步：药物的发现

1、生物靶标的确认及验证（Target）

药物与机体生物大分子的结合部位即药物靶点。药物作用靶点涉及核酸、多肤、蛋白及蛋白复合体等，从功能上说可分为受体、酶、离子通道、转运体等。

（了解致病机理——肿瘤细胞会促进免疫细胞凋亡——阻断肿瘤细胞对PD-1的干预）

2、苗头化合物（Hit）的发现与先导化合物（Lead）的筛选

苗头化合物是指对特定靶点或作用环节具有初步活性的化合物，它们可以与靶点相互作用并引发所需的反应。可以从天然产物和化合物库中筛选，也可以基于受体或配体结构和机制进行设计。一般采用高通量筛选。在获得大量的苗头化合物之后，要进行进一步研究，包括构效关系、生物活性（需要用多少药才能起作用）、结构新颖性（部分Hit已经被开发出来，若继续开发，可能会引发专利纠纷）等，筛选出先导化合物

 

3、先导化合物（Lead）的优化

筛选出先导化合物之后，主要对先导化合物进行体内活性、生物利用度（吃了之后人体能吸收多少）、代谢稳定性（会不会还没发挥药效就被体内的酶代谢掉）及毒性等研究。根据得到的数据对先导化合物进行结构优化（先导化合物是筛选出来的，不可能100%符合要求，需要以此为基础进行修饰和优化），最终获得候选化合物 (Candidate)

 

第二步：临床前研究

1、合成、生产和控制（CMCE）

确认工艺路线——优化合成及纯化工艺（降低合成过程中的杂质）——晶型、盐型研究（影响药物的稳定性和吸收效果）——批量放大（技术转移至生产部门，有些问题在小批量中可能发现不了，只有在大批量生产中才可以，可能需要为此修改反应时间等工艺参数）——质量研究（含水量、吸光度、对映体等）

 

2、毒理研究

Step 1：毒性反应的性质、程度、两毒关系、产生时间、达峰时间、持续时间等

（了解毒性反应是什么、什么情况下会产生毒性、毒性用多少量、毒性的持续时间等）

Step 2：找出毒性剂量、确定安全剂量的范围（收益大于损害范围内的最大用量）

Step 3：寻找毒性反应靶器官，判断毒性反应是否可逆，研究解毒或解救措施

 

3、药理学研究

Step 1：药物代谢动力学研究（研究药物在体内的浓度变化关系）

Step 2：药物效应动力学研究（不同药物浓度下的药物效应）

Step 3：一般药理学研究（神经系统、外周系统等，研究药物对机体会产生怎样的效用）

 

4、制剂处方/工艺研究

Step 1：处方前研究（渗透性、盐型、晶型等研究）

Step 2：给药途径及剂型的确定（根据原料药的特性研究确定）

Step 3：处方的确定及质量研究（稳定性、延展性等）

 

第三步：临床研究

1、IND申报

IND（Investigational New Drug），一般是指尚未经过上市审批的新药所进行的临床试验，IND或CTA（clinical trialapplication）申报是开展药物临床试验的必不可少的前提和必要环节。只有取得IND批件之后才可以进入临床试验环节。

（IND申报前通常会和NMPA的CDE进行Pre-IND沟通，其会反馈申请材料的不足以及试验方案中可能存在的问题，可以减少国家和企业资源的浪费）

 

2、I期临床试验

I期临床试验，一般选择健康受试者，数量一般为20-30例。是在动物药理毒理试验基本成功的基础上，首次应用在人体上，主要目的是观察随人体给药剂量增加而出现副作用的情况，新药在人体药代动力学性质以及收集有效性的早期证据（有效性不会太高，因为I期试验在健康人身上开展，主要还是观察耐受剂量、毒性副作用等）。通过期临床试验，观察人体对新药的耐受程度、药代动力学和药效动力学，探索药物最大耐受剂量（Maximal Tolerable Dose，MTD）、剂量限制性毒性（Dose-Limiting Toxicity，DLT），为制定接下来II、III期临床试验设计和给药方案提供依据。

 

3、II期临床试验

II期临床试验又称为探索性临床试验，是新药首次在患者身上进行，以探索有效性为目的的临床试验，主要用于评价新药在目标患者上的初步有效性和安全性（不良反应和风险），确定新药作用于目标患者的最大剂量和最小剂量范围，药代动力学和药效学关系。

 

4、III期临床试验

（为了证明药物是有效的，安全性OK，而且效果好于市场上现有的药品）

I期临床试验属于临床试验的治疗作用确证阶段，通过M期临床试验证明新药对目标适应症患者是安全有效的，其收益/风险比是可接受的（药物的疗效远大于副作用）。为药物申报注册提供充分的依据，同时还为药品说明书和医生处方提供充分的数据。一般通过新药与现有标准治疗的比较，II期临床试验分为优效性试验和非劣效性试验。试验过程常采用随机盲法、阳性对照试验；无市售阳性药物时，可选用安慰剂进行对照。

 

5、NDA申报

申请人在完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证，并做好接受药品注册核查检验的准备后提出药品上市许可申请。

（CDE资料审核——现场审核——通过后上市，上市后有3-5年的监测期）

 

6、IV期临床试验

新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。