美国顶尖研究机构：衰老背后，隐藏着预防和治疗癌症的答案
美国时间2月8日，顶级学术期刊Nature刊登了一篇题为Telomere-to-mitochondria signaling by ZBP1 mediates replicative crisis的重磅论文[1]。
美国顶级研究机构索尔克生物研究所的团队发现，当端粒变得较短时，会与“细胞发电厂”线粒体进行交流，引发炎症反应，从而破坏可能癌变的细胞。
研究人员指出，端粒磨损等三个衰老标识之间的协同抗癌，不仅表明衰老在癌症等疾病中的重要影响，还有望为预防和治疗癌症铺平道路，开发减轻衰老不良影响的干预方案。
端粒是细胞染色体末端的帽子结构，由重复的DNA序列组成，不仅能够保护染色体在细胞分裂过程中不被损坏，还决定着细胞的分裂程度（大小），被称为细胞的“生命时钟”。
图注：细胞分裂过程中，染色体末端的端粒不断磨损缩短
细胞每经历一次分裂，端粒就会变短一些。随着分裂次数不断增加，端粒缩短到一定程度后，便无法再履行保护染色体的职责。此时细胞如果继续分裂，风险极大：失去端粒保护的染色体可能融合、功能失调，这往往是一些癌症疾病的标志[2]。
因此，收到端粒的停工信号后，细胞也会随之停止分裂，变成不再干活的衰老细胞。但在一些偶然情况下，如受到致癌病毒的影响，本该衰老的细胞没有收到端粒的停工信号，只能用本就不富裕的端粒继续分裂，搞出了许多端粒短、染色体畸变的肿瘤预备役细胞。
图注：正常细胞（左）VS癌细胞（右）
值此危急之际，退休的端粒再次站了出来，将这些可能会癌变的细胞扼杀在萌芽之中。
研究人员发现，当人皮肤成纤维细胞出现异常，本该衰老却仍在继续分裂时，无法保护染色体的短端粒会对外发出求救信号，一种含有端粒重复序列的非编码RNA（telomeric repeat-containing RNA），简称TERRA。
TERRA到达线粒体后，会激活线粒体表面的两个免疫传感器，Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）和线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS），触发炎症免疫信号，从而消除端粒不稳定的癌前细胞。
研究人员表示这个过程其实可以用下面的图片概括：缩短的端粒就像烟花的引线，端粒向线粒体发送的炎症信号用火花的路径表示。端粒与线粒体之间的交流，激活了免疫系统，最终杀死了可能癌变的细胞。
该研究发现了极短端粒、线粒体和炎症免疫的合作协同，能够去除端粒非常短和基因组不稳定的细胞，是预防癌症的强大屏障。
下一步，科学家们计划进一步研究这些通路的分子基础，并探索靶向这些通路预防或治疗癌症等衰老相关疾病的潜力。
该研究由Jan Karlseder和Gerald Shadel两位教授带领团队合作完成。Karlseder的实验室主攻端粒生物学，以及端粒如何预防癌症形成；Shadel 的主要研究方向为线粒体在人类疾病、衰老和免疫系统中的作用。
他们指出，尽管许多科学家一直在研究在人体衰老过程中，端粒、线粒体和炎症通路的变化，但他们从未注意到这些变化在预防癌症方面的作用，因为这些因素通常是单独研究的，没有被联系在一起。
他们表示：“我们的研究结果表明，复制压力下端粒会向线粒体发送RNA信息引发炎症，这说明衰老标识之间的相互作用非常重要。因此我们需要充分了解衰老，才可能对衰老及相关疾病进行干预，从而延长人类健康寿命。”
图注：通讯作者Gerald Shadel（左）、通讯作者Jan Karlseder（中）、第一作者Joe Nassour（右）
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参考文献
[1] Nassour, J., Aguiar, L., Correia, A., Schmidt, T., Mainz, L., & Przetocka, S. et al. (2023). Telomere-to-mitochondria signalling by ZBP1 mediates replicative crisis. Nature, 1-7. Retrieved from https://www.nature.com/articles/s41586-023-05710-8
[2] Nassour, J., Radford, R., Correia, A., Fusté, J., Schoell, B., & Jauch, A. et al. (2019). Autophagic cell death restricts chromosomal instability during replicative crisis. Nature, 565(7741), 659-663. doi: 10.1038/s41586-019-0885-0
