厦大林圣彩院士研发新型AMPK激活剂：控糖减肥健康延寿，男女皆宜

追寻长生，古已有之，然历代帝王嗑尽丹药，终也没能觅得真法。数千年后的今日，衰老生物学蓬勃兴起，愈来愈多长寿密码被破译，干预衰老成为可能，有效激活机体AMPK便是法门之一。

10月10日，厦门大学生命科学学院林圣彩院士、邓贤明教授团队宣布，成功开发出一种全新AMPK激活剂——Aldometanib（“辟谷精”）[1]。

不同于以往激活剂，“辟谷精”是合作团队耗时六年，综合抗衰领域最经典干预措施卡路里限制，以及林圣彩院士组近年发现的全新AMPK激活通路，独家开发的新型激活剂。该突破性成果发表于权威期刊Nature Metabolism。

作为代谢稳态的关键控制器，AMPK是一个由催化性α亚基，以及调节性β、γ亚基构成的三聚体复合物。

当机体供能物质ATP水平下降，其水解产物AMP会以直接结合AMPK或激活LKB1（肝激酶B1）进而磷酸化AMPK的方式，激活AMPK。这也是长期来被认为的最经典的AMPK激活过程[2]。

图注：AMPK结构示意图

2014年，著名杂志Cell Metabolism发表了一项中国学者的研究成果，开创性提出AMPK活化的全新分支路径：

“葡萄糖饥饿”引发糖酵解途径中果糖1,6-二磷酸（FBP）水平降低，“解放”了用于催化FBP的醛缩酶，该信号转导至下游，可激活定位于溶酶体的AMPK复合体，并且，在ATP水平下降之前，AMPK就已经被激活[3]。

该通路的提出者，正是林圣彩院士，而这一突破性发现也被评为“2017年度中国生命科学十大进展”，这条“不走寻常路”的AMPK激活途径更被学界誉为“林通路”。

图注：葡萄糖饥饿，不增加AMP水平，通过基于AXIN的途径专门激活溶酶体AMPK。图源[4]

正是从靶向“林通路”角度出发，林圣彩院士、邓贤明教授团队开展合作，从包括近5000种化合物的庞大物质库中，筛选出“辟谷精”这一醛缩酶小分子抑制剂。

学者们发现，“辟谷精”能够高效阻断醛缩酶与糖代谢中FBP结合，模拟葡萄糖饥饿时细胞状态，在即使低至5nM的低浓度下，也能特异性有效激活多种细胞的溶酶体AMPK，并同步抑制mTORC1。

图注：“辟谷精”的分子结构

在有效活化AMPK后，“辟谷精”也确不辱使命，圆圆满满让生物体收获健康与长寿。

No.1

调控血糖稳态，逆转肝脏损伤，安全可控减肥

借助科学研究中最常用的啮齿动物模型鼠类，喂食“辟谷精”后，老鼠们随衰老“日薄西山”的糖、脂代谢得到了非常好的年轻化效果。

在血糖稳态调控上，当喂食老鼠2mg/kg“辟谷精”，学者们发现，对于正常鼠，无论空腹血糖指标，还是葡萄糖耐量，较对照组都处于更健康状态。而对于高脂饮食诱导的肥胖鼠而言，每天两次摄入“辟谷精”更是显著改善了机体糖耐受与胰岛素抵抗。

图注：“辟谷精”对于正常与肥胖鼠血糖稳态均有良好调控作用

除了“控糖”有一套，每天两次服用2 mg/kg“辟谷精”，一个月后，肥胖鼠的脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎也都得到缓解，肝脏损伤与纤维化程度被显著逆转。

图注：“辟谷精”可显著逆转肥胖鼠的肝脏疾病与损伤

此外，当增大“辟谷精”剂量至10mg/kg，仅1周的治疗便有效降低了肥胖鼠体重。期间，肥胖鼠的能量消耗明显增加、体脂肪下降，且未影响肌肉含量与主要器官的重量。

图注：“辟谷精”意外具有非常安全的减肥作用

No.2

强化线粒体，提升NAD+，无性别差异健康延寿

健康在手，长寿我有。“辟谷精”通过溶酶体途径高效活化AMPK，适度强化了线粒体功能，提升机体NAD+水平，让模式生物里下至较低等的线虫，上至经典品系小鼠，寿命都得到显著延长。

以小鼠研究为例，这群1岁多的小鼠（约相当人类中年时期），摄食“辟谷精”后，雄性、雌性小鼠寿命分别增加7.4%与7.7%。

图注：“辟谷精”让线虫与小鼠寿命均得到有效延长

不仅如此，在进一步测试中，这群“好命”小鼠包括握力、步速在内的肌肉力量和运动能力得到显著提高，表明“辟谷精”不仅是单纯拉长了小鼠的绝对寿命长度，而是实打实延长了它们的健康期。

图注：“辟谷精”提升老年小鼠的运动能力和肌肉力量

无性别差异健康延寿，外加控糖减肥额外馈赠，甚至，与老牌AMPK激活剂之一二甲双胍相比，不局限肝脏和肠道，更能进入肌肉、脂肪、免疫细胞等多组织和器官，发挥更广泛效果，这样的新型AMPK活化剂，怎能不让人心动期待！

而在大众都非常关注的安全性方面，“辟谷精”也能自信“拍拍胸脯”。由于其可特异性抑制溶酶体醛缩酶，而不影响其他参与正常糖代谢的醛缩酶，“辟谷精”不会造成糖酵解全面抑制而导致的细胞代谢紊乱，也不会因无差别的泛AMPK激活，引起心肌肥厚[5]等“后顾之忧”。

据悉，目前，林圣彩院士团队正开展“辟谷精”的临床前研究，并观察到其显著的减重、改善脂肪肝、抗肿瘤（肝癌）作用。

若“辟谷精”最终能迈入临床试验，用于治疗诸多老年相关代谢疾病，则人类与衰老对弈棋局上必将再夺一子。

本研究通讯作者为厦门大学生命科学学院林圣彩院士、邓贤明教授，Zhang Chensong为第一作者。研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费专项资金、国家“111”项目中国教育部外国专家局和厦门大学大学生创新创业培训计划的资助。

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