陪你生长发育，再陪你迈向衰老，衰老细胞的“浪漫”至死不渝
人是由许许多多的细胞组成，单个细胞不能代表整体，但是细胞衰老却和人的整个机体息息相关，“雪崩来临的时候，没有一片雪花是无辜的”。
衰老的细胞如何介导机体的衰老？衰老的细胞又该何去何从？近日，来自梅奥诊所、剑桥大学以及最有钱抗衰老生物公司ALTOS LABS的抗衰老领域专家学者联合发文，在生物学期刊《The FEBS journal》上辩证地探讨了衰老细胞，为读者们揭示这款经典衰老标识不为人知的一面[1]。
衰老细胞是具有促炎表型的不可逆增殖停滞状态的细胞[1]，可能屏幕前的你对衰老细胞的危害有一些了解，并因此“欲除之而后快”，但研究者们却在悄悄为衰老细胞策划“平反”！近几年的研究中发现，衰老细胞似乎能介导一些人体不可或缺的独特“功能”。
No.1
组织修复
在伤口愈合的过程中，一些成纤维细胞和内皮细胞快速衰老，并分泌血小板衍生生长因子AA（PDGF-AA）等衰老相关分泌表型（SASP）因子，继而促进组织修复和伤口愈合[2]。
而在促进皮肤伤口愈合的同时，衰老的成纤维细胞或肌成纤维细胞通过减缓增殖抑制纤维化反应，从而预防伤口瘢痕疙瘩的产生[3]。促进愈合伤口还不留痕迹，衰老的成纤维细胞是真的敬业👍。
图注：瘢痕疙瘩
No.2
胚胎发育
衰老细胞听上去总有一种年纪很大的样子，但是想不到吧，在哺乳动物的胚胎发育期间，就能在多个部位检测到衰老细胞，包括四肢、神经系统和肠道内胚层[4]。
图注：深蓝色部分表示小鼠胚胎中衰老细胞（和红色叠加后颜色更深）。A为小鼠胚胎整体；B为小鼠胚胎后肢；C为小鼠胚胎的尾巴尖端；D为小鼠胚胎耳泡；E为小鼠胚胎后脑囊泡的融合区；F为融合的小鼠胚胎神经管
在生物的胚胎发育过程中，衰老细胞更像是一种“质检员”。
当有异常情况出现时，衰老细胞的出现能终止胚胎的发育，防止畸形个体的降生[5]；当有些细胞组织完成了它们在发育过程中的“任务”，如中肾等，衰老细胞能催促它们赶紧退场，为后续器官的发育“腾场子”[6]；还有妈妈子宫内的衰老蜕膜细胞，它们能分泌多种因子，为胚胎的着床提供适宜的环境[7]。
胚胎发育过程中，都离不开衰老细胞的精细调控。
No.3
抑制癌症
癌基因的激活或无法修复的DNA损伤有一定几率诱发细胞癌变，但是这种损伤细胞能及时进入衰老状态，停止增值，从而避免癌变，这样细胞里的突变或损伤基因就失去了传播下去的机会；
同时，这些衰老的损伤细胞还能通过分泌炎性因子召集免疫细胞将自己清除，以防真成为癌细胞后造成更大危害[8]。
当然，衰老细胞也并非“纯善之辈”，2013年，细胞衰老入选《Cell》重磅论文之九大衰老标识[9]，到2023年，10年过去了，新的一批衰老标识出炉[10]，细胞衰老已经成为“老牌”。它能成为重要的衰老标识也并不意外。
它的促衰能力总的来说可以概括为两点：1.自我摆烂；2.祸害别的细胞。
普通细胞大多拥有自己的功能作用并能通过细胞周期分裂出新的细胞，但是这些衰老细胞通通做不了，不仅如此，衰老细胞还形态特征异常，生物功能锐减[8]，“只出工不出力”，形同“僵尸”。
例如，随着年龄的增长，B细胞等各种免疫细胞大面积衰老，于是在50岁左右，人体的免疫系统开始衰老，并增加感染、自身免疫、癌症以及慢性炎症等的可能性[11]。
再比如，人体中维持细胞补充和更新能力的干细胞衰老后，衰老或损伤的普通功能细胞无以为继，从而导致和年龄相关的疾病[8]。
其次，是对周围其他细胞的损害作用：衰老相关分泌表型（SASP）。细胞衰老后为了吸引免疫细胞前来清除自己，会分泌出富含炎性因子的SASP，但是随着SASP的释放，衰老会改变自己周围的环境，将衰老的信号传播给非衰老细胞[12]。
图注：衰老相关分泌表型SASP的各种作用
在SASP的作用下，组织中会产生慢性炎症[13]、纤维化[14]、癌症发生[15]等不良反应。
同样的衰老细胞，竟然还有好坏之分？很显然之前的研究者们也留意到了这个问题，并将不同功能的衰老细胞区别看待，分类为“有害”和“辅助”类型。
辅助型衰老细胞促进干细胞功能，伤口愈合和组织再生，而有害型衰老细胞促进慢性炎症，并抑制伤口愈合和再生[16]。
衰老细胞是好是坏其实高度依赖于环境和细胞类型[1]。
例如，组织损伤诱导的衰老人成纤维细胞可以分泌生长因子，促进组织损伤的修复[2]，但化疗诱导的衰老成纤维细胞却释放炎性因子白细胞介素6和8，促进肿瘤的复发和转移[17]。
图注：不同诱导环境下衰老细胞的不同衰老途径
不同的细胞类型也会表现出不一样的SASP表型，比如，衰老的内皮细胞和前脂肪细胞的SASP表达水平往往比其他细胞（如上皮细胞或成肌细胞）更高，也就意味着内皮细胞和前脂肪细胞更有可能诱发慢性炎症等不良反应[18]。
有意思的是，除了不同的衰老细胞类型，有些细胞还存在“短暂伪装衰老细胞”的骚操作。
研究者们发现，有些辅助类型的衰老细胞并不能算是真正的衰老细胞，它们能短暂地表达衰老标志物，如p16 Ink4a（细胞周期停滞蛋白）和SA-β-Gal（β-半乳糖苷酶，经典衰老标志）等，等达到“目的”（如免疫调节等）后就恢复正常[19]。我衰老了？我装的！下次还敢！
根据衰老细胞的定义，得是表达促炎因子、细胞周期停滞且不可逆的细胞才是衰老细胞，这些细胞只是敷衍地表达细胞停滞蛋白和SASP，然后就能大摇大摆披着衰老细胞的外套出门办事，同样的情况还出现在胚胎发育、伤口愈合等情况中[20]。
既然很大一部分衰老细胞都能广泛地促进机体的衰老，并在人类衰老过程中发挥重要作用，那么一定也有专门针对衰老细胞的抗衰方法：Senolytics药物、Senomorphics药物、干细胞和细胞外囊泡等[8]。
No.1
Senolytics药物
对抗衰老有所涉猎的爱好者们一定听过抗衰药物中的“黄金搭档”：槲皮素+达沙替尼（D&Q），而这款黄金组合就是Senolytics药物的典型代表。
Senolytics药物能靶向清除身体里的衰老细胞，从而把衰老细胞带来的危害扼杀在摇篮里。除了D&Q，原花青素PCC1，漆黄素这些小有名气的抗衰物质也都属于Senolytics药物的范畴，并广受喜爱[21]。
No.2
Senomorphics药物
相比Senolytics药物，Senomorphics药物的概念小众得多，但是一些我们常见的综合类抗衰老物质也能打上Senomorphics药物的标签，如二甲双胍，白藜芦醇等。
Senomorphics药物对衰老细胞的影响主要从SASP下手，它们抑制SASP的表达，从而减少SASP分泌带来的衰老相关疾病等问题[8]。
除了上面的主要两大类，干细胞和细胞外囊泡也被应用于应对衰老细胞，它们能调节SASP，还能修复受损细胞器，逆转细胞的衰老[8]。
这里值得注意的是，当考虑到衰老细胞的有益功效，我们需要更慎重地考虑和对待衰老细胞，以及应对衰老细胞的这些干预手段。
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在这篇简单的社论类文章中，作者们的一句话引起了笔者的深思：“似乎我们知道的越多，我们对衰老的把握就越低”。
我们知道了衰老细胞的性质，知道了衰老细胞的正反两面作用，知道了有些细胞有害有些细胞辅助而有些细胞甚至是装的，但衰老细胞对人类衰老的影响是怎样的，怎样利用或规避这些影响，我们越来越难评估。
对于衰老细胞是这样，对其他衰老标识或者抗衰物质也是这样。在笼罩人类的衰老复杂系统网络形成之前，我们只能摸着石头过河，走到河中央的时候最迷茫，但是终有一日，衰老可解，那么这条阻挡人类进步的河，也不过是浅浅的一淙流水罢了。
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参考文献
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