免疫检查点抑制剂相关血液毒性产生机制及发生率，应对处理

——近期工作——

近期要制作一套有关免疫检查点抑制剂导致的血液毒性的幻灯，虽然直接的免疫导致的血液毒性发生率较低。但是真实治疗世界中，单纯使用ICIs单药治疗 的可能逐步减少。免疫联合放疗、化疗、靶向、放疗，逐步成为各个实体瘤的治疗新标准，这些联合手段的加入，无疑导致血液毒性的增加，这也是为何2022年CSCO指南中有两版针对血液毒性的指南：

• CSCO肿瘤相关性贫血临床实践指南2022

• CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南2022

因此，有必要将看似罕见，实则发生率较低的血液毒性进行针对性的文献的汇总。

——摘 要——

主要编译自cancers期刊上的一篇文献报道：免疫检查点抑制剂相关细胞减少：来自68例来自法国药物警戒数据库

尽管ICIs治疗通常有持久的反应，但由于ICIs诱导的T细胞毒性和B细胞自身抗体合成，导致免疫相关不良事件（irAE）在临床上较高出现，进而导致ICI相关的细胞减少。然而，确切的潜在机制仍然未知。IrAE可能严重并影响各种器官或系统。

Graphical  abstact

随着ICIs在临床实践中的迅速和广泛扩展，人们开始关注接受ICIs治疗的患者的血液学irAE风险。然而，ICI相关的细胞减少因发病率低且可能缺乏识别而治疗的管理很差。事实上，ICI相关细胞减少的诊断仍然具有挑战性，尤其是在接受ICI联合细胞毒性化疗或放疗的患者中。

关于免疫检查点抑制剂（ICI）相关的血细胞减少的数据很少。该研究的目的是使用法国药物警戒数据库进一步描述≥2级ICI相关的血细胞减少。免疫性血小板减少症和自身免疫性溶血性贫血是ICI相关血细胞减少的最常见不良反应（分别为50.7%和25.3%）。近一半患者为4级，4.4%的患者死于与血细胞减少相关的并发症。利用法国药物警戒数据库，这项研究对ICI相关的血细胞减少进行了全面分析：

Flow chart

• 纳入研究的数据包括68名患者（75名ICI相关血细胞减少报道）。63%为男性，平均年龄为63.0岁。7名患者（10.3%）既往有自身免疫性疾病病史；

• 最常见的恶性肿瘤是肺癌（47.1%）和黑色素瘤（32.4%）；

• 关于ICI的类型，80.9%的患者正在接受抗PD-1单抗、8.8%的抗CTLA-4单抗和抗PD-1单抗组合、7.4%的抗PD-L1单抗和2.9%的抗CTLA-4单抗；
  

• 免疫性血小板减少症（ITP）与自身免疫溶血性贫血（AIHA）是最常见的报告（分别为50.7%和25.3%）；

• ICI相关血细胞减少的中位发病时间为2个月；

• 近一半患者为4级，3名患者死于难治性ITP的出血并发症和活动性AIHA的血栓栓塞症；

• 在61个可评估的应答中，72.1%的ICI相关细胞减少症在常规治疗后观察到完全或部分缓解。在≥2级ICI相关血细胞减少后ICI又恢复治疗的10名患者中，3名患者复发；

因此，免疫检查点抑制剂相关性血细胞减少症是一种罕见但可能危及生命的药物不良反应。在临床实践中，早期识别和及时开始适当的治疗是其管理的关键。

——血液毒性产生机制——

ICI相关细胞减少的具体机制尚不清楚。PD-1/PD-L1轴可能对预防免疫介导的造血生态位损伤至关重要，并部分解释了为什么使用抗PD（L）-1药物时，ICI相关的细胞减少更频繁。

免疫检查点抑制剂相关血液毒性的推测机制

通过阻断细胞毒性和辅助性T淋巴细胞的抑制信号以及抑制Tregs活化（抗CTLA-4），同时阻断对B淋巴细胞、NK细胞和巨噬细胞的抑制信号（抗PD（L）-1），释放T淋巴细胞/NK细胞毒性和B细胞合成自身抗体，可能导致ICI相关的细胞减少（贫血、血小板减少、中性粒细胞减少或骨髓衰竭）。具体机制如下：

1. 抗CTLA-4疗法阻断对细胞毒性（CD8+）和辅助性（Th1和Th2）T淋巴细胞的抑制信号，并抑制Tregs（CD4+和CD25+）的激活。

2. PD-1/PD-L1疗法具有相同的效果，而且它们阻断了对B淋巴细胞、NK细胞和巨噬细胞的抑制信号。对T淋巴细胞类和亚类的直接影响释放细胞毒性。这些效应加上对B淋巴细胞的间接（CTLA-4抑制释放Th2CD4+淋巴细胞）和直接（抗PD-1和抗PD-L1）效应，导致产生自身抗体。

CD8+T淋巴细胞的细胞毒性和B细胞合成自身抗体是ICI相关贫血、血小板减少症、中性粒细胞减少症和骨髓衰竭的推测机制。PD-1和PD-L1阻断释放NK细胞也可能导致直接的骨髓细胞毒性。PD-1和PD-L1阻断对巨噬细胞活性的直接作用以及CTLA-4阻断对释放Th1CD4+和CD8+ T淋巴细胞释放的间接作用，进一步刺激巨噬细胞可能过度产生细胞因子：HLH（IL-6）和VTE（IL-8）。

免疫介导的血液毒性很少见，但很容易识别。自身抗体可能是贫血、血小板减少症和中性粒细胞减少症发展中最重要的病理生理因素；细胞毒性T淋巴细胞可能是骨髓衰竭中起主导作用，包括粒细胞缺乏症、纯红细胞再生障碍和无核细胞性血小板减少症；以及细胞因子在触发HLH和可能的血栓形成中的作用。除血栓外，治疗总是从暂停或停止不良药物开始。之后，治疗通常遵循为熟悉的血液病患者制定的护理标准。这种方法是否足够，是否理想，尚不清楚，而且由于记录的血液学irAE患者数量较少，可能研究的基础机制和治疗管理仍不清楚。

参考文献

1. Martin M, et al. Immune Checkpoint Inhibitor-Related Cytopenias: About 68 Cases from the French Pharmacovigilance Database. Cancers (Basel). 2022 Oct 14;14(20):5030. 

2. Kroll MH, et al. Hematologic complications of immune checkpoint inhibitors. Blood. 2022 Jun 23;139(25):3594-3604.