自噬是一种保守的细胞过程，它是将大分子和细胞器转运至溶酶体，使其降解并回收再利用的过程。这一过程的目标是消除过量或有缺陷的细胞器以及聚集的衰老蛋白。在水解之后，基本的分子原件被回收到细胞质中，作为细胞的组成原料或能量来源。因此，自噬在细胞内稳态机制中起着关键作用，控制着细胞的可用资源和能源消耗之间的平衡。包括营养剥夺、缺氧和内质网应激在内的几个细胞应激源可诱导细胞的自噬高于基础水平。此外，自噬调控异常与多种疾病相关，包括神经退行性疾病、癌症等。

自噬的类型

公认的自噬类型有三种，包括巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬。在所有这些过程中，胞质组分都是到达溶酶体降解,只是不同自噬类型的传递机制有所差异。

自噬的机制

1）巨自噬

胞质成分被隔离在双膜细胞器或自噬小体内。自噬小体与溶酶体的融合形成了自噬溶酶体，并降解底物。

2）微自噬

溶酶体通过溶酶体膜的内陷直接吞噬胞质成分。

3）分子伴侣介导的自噬

伴侣蛋白(如热休克同源蛋白70,HSC-70)与胞质蛋白相互作用使其降解。这个复合物被溶酶体相关膜蛋白2A(LAMP-2A)识别，使得未折叠的细胞质蛋白转移进入溶酶体。

选择性自噬

胞质成分会被成批降解或选择性自噬靶向降解，哺乳动物的选择性自噬依赖于两种主要成分：选择性自噬受体和脂化LC3(微管相关蛋白轻链3)蛋白。它们的相互作用使得不同细胞成分发生特异性降解，这些细胞成分包括线粒体、内质网、聚集蛋白和核糖体等。

选择性自噬受体的类型

选择性自噬通路被广泛地归类为非泛素依赖或泛素依赖两种类型，并涉及到衔接蛋白或选择性自噬受体，直接或通过泛素与细胞靶点相互作用。

1）泛素依赖性自噬

选择性自噬受体通过泛素结合域(UBD)与泛素化的分子相互作用。这种选择性自噬通路与泛素-蛋白酶体系统相互作用，以消除蛋白聚集物。许多其他细胞成分通过这些受体被靶向降解。值得注意的是受体的选择性有很大部分的重叠。决定受体与靶蛋白特异性相互作用的影响因子尚未完全阐明。

2）非泛素依赖性自噬

受体直接将各(多)种分子和细胞器作为靶标，包括蛋白质、脂类、过氧化物酶体和溶酶体，以及许多其他细胞成分。

选择性自噬受体

1）LC3异构体

在哺乳动物中，已经发现了多个LC3家族成员,它们属于两个主要亚家族，LC3和GABARAP。不同的异构体在选择性自噬中可发挥特殊的作用。

2）LC3和GABARAP家族成员

异构体有29-94%的序列相同。
*仅有的、不参与自噬小体(自噬溶酶体)形成的亚家族成员。

自噬的机制和自噬流

在酵母中，自噬过程共有31种自噬相关蛋白(ATG)参与调节，许多自噬相关蛋白在哺乳动物中都是保守的。每个自噬相关蛋白都在自噬的动态过程中发挥着特定的作用。

1）诱导

在自噬研究中，饥饿或营养缺乏是应用最多的诱导方法。由饥饿诱导的自噬通常依赖于mTOR激酶(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)的抑制，这是营养信号的关键调控器。在mTOR抑制中，包括ULK1(unc-51样激酶-1)、ATG13和RB1CC1(RB1-卷曲螺旋-1)在内的蛋白质复合物的磷酸化同时减少，增加了ULK1的活性并诱导自噬。

2）成核和吞噬泡形成

新生的吞噬泡膜起源于高尔基体、内质网、线粒体或核内体。原始吞噬细胞器或吞噬泡的形成依赖于从抑制因子bcl-2中释放的Beclin1和AMBRA1(BECN1调节的自噬蛋白1中的激活因子)。从抑制中释放得以形成的Ptdlns3K复合物(III类磷脂酰肌醇-3激酶)，包括ATG14、VPS15和VPS34(空泡分选蛋白)。这种复合物产生磷脂酰肌昔-3-磷酸，并促进ATG蛋白的招募进入新生膜。

3）延伸，自噬小体形成

两种泛素样共轭复合体的激活促进囊泡延伸。在第一个复合物中，ATG7和ATG10参与了ATG12与ATG5的共价结合。ATG12/ATG5的共价结合复合物与ATG16(ATG16样蛋白-1)的相互作用可以促进第二个泛素样共轭复合体的形成。在第二种复合物中，ATG4、ATG7和ATG3参与到可溶性LC3转化为脂质共轭体LC3-II的过程。LC3是与吞噬泡膜相关的磷脂酰乙醇胺基脂类。概括起来说，这两个泛素样的共轭复合体参与了自噬小体的形成。在延伸期结束时，吞噬泡膜已经扩张并闭合，完成了胞内成分的隔离。所有的自噬相关蛋白脱离自噬小体并返回细胞质。脂化的LC3是唯一的被认为与自噬小体膜有关的自噬相关蛋白。

4）融合和降解

饥饿时，SNARE蛋白STX17(突触融合蛋白-17)定位于自噬小体，并促进自噬小体形成。STX17与SNAP29和溶酶体的VAMP8相互作用使自噬小体与溶酶体融合，形成成熟的水解细胞器。融合之后，质子泵和水解酶被释放进入自噬小体中，形成自噬溶酶体，使细胞内容物酸化和水解。

5）自噬中起重要作用的蛋白

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