益寿28%、清除全身有害蛋白，病原菌：闻到我的“长寿味”了吗？
想到“J病”的味道，一般人会产生怎样的反应？
充斥着病菌的腐臭味，让人看到就会掩鼻、皱眉、掏出口罩、逃之夭夭、一气呵成。事实证明，这种反应并非人类的专利。
黑鲫鱼闻到同类受伤皮肤产生的气味后, 会迅速潜入水底并找到安全掩体躲避，以细菌为食的线虫闻到可能伤害自己的菌种会厌恶得掉头就跑[1]。
但是你能想象吗？近日发表在衰老生物学顶刊《Nature Aging》上的一项研究证明，来自病原菌的气味竟能延寿28%[2]！天哪，不枉派派在学生时代忍受过实验室细菌气味的熏陶，原来是赚到了！
作为一种“爱憎分明”的实验小动物，线虫以大肠杆菌为食，但是却会被铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌感染死亡。在线虫研究的历史中，研究者们发现，线虫遇到这些致病菌会掉头就走（厌恶）的行为早已不是新鲜事，已被反复论证。
图注：两种能威胁线虫生命的细菌：金黄色葡萄球菌（上）和铜绿假单胞菌（下）
为了不给线虫带来实质性的伤害，本项研究中，研究者们选择的不是致病菌本身，而是一样能引起线虫厌恶逃避的致病菌气味：来自铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌的1-十一烯、吡咯和2-壬酮。
虽然1-十一烯、吡咯和2-壬酮所对应的分别是酒样香气、甜果味和果香甜香，但这些可能迷惑到人类的味道却骗不到线虫，为了应对潜在的危险，除了意料之中的落荒而逃，研究者们还发现了更神奇的现象。
虽然高浓度的2-壬酮的确会让线虫S亡，但是其他两种致病菌气味都延长了线虫的寿命！
图注：在1-十一烯的作用下，原先只有约25天寿命的线虫延寿到30多天，延长约28%
反派就要有反派的亚子啊！反而延长实验动物寿命算什么？但是1-十一烯表示，还不止如此呢。研究者发现，1-十一烯处理的线虫肠、肌肉、神经元等多种细胞中出现了普遍性现象：聚谷氨酰胺（polyQ）水平的降低。
polyQ是共同存在于线虫和人类的一种毒性蛋白。在线虫里，polyQ能诱发正常细胞S亡，并导致运动能力的降低；在人类中，polyQ还能影响神经元引起神经退行性J病[3]。但在闻到1-十一烯的线虫身体里，polyQ的积累得到了改善，其运动能力也随之增强。
图注：线虫身体里毒蛋白polyQ的减少
原本属于致病菌一部分的“危险气味”，却在兢兢业业为线虫延寿，并改善线虫的蛋白质稳态，线虫和研究者们都感动哭了，于是决定去搞清楚，究竟为什么会出现这样的情况。
在研究1-十一烯对线虫的作用的过程中，他们找到了两个可能发挥关键抗衰延寿作用的反应：内质网未折叠蛋白反应（UPRER）和免疫系统的激活。
No.1
内质网未折叠蛋白反应（UPRER）
内质网未折叠蛋白反应（UPRER）是一种细胞内的应激响应机制。
一般来说，当主要合成蛋白质的细胞器内质网中，蛋白质无法正确折叠（一种蛋白质走向成熟的必经加工方法）或积累过多时，这种反应会被激活，继而调节蛋白质合成、折叠和降解等过程，以维持细胞内蛋白质的平衡和稳定。
而作为应激反应，UPRER会在外界不良刺激的作用下会激活，如惊吓、高温等等。对人类来说可能还有点香的1-十一烯等，对线虫来说就是十足的惊吓，面对这种可能危及生命的应激，线虫选择启动肠道UPRER。
图注：病原菌的气味不仅能引起线虫的厌恶反应，还能激活UPRER反应
相应的，UPRER调节因子IRE-1/XBP-1 、调节因子的靶基因等，全线上调，全力支持UPRER的激活。这种应激反应的激活解释了线虫体内毒蛋白的清除和蛋白质稳态的改善，也间接有利于寿命的延长。
图注：从UPRER反应本身到其调节因子和调节因子的靶基因，都在病原菌气味的作用下上调
研究者们抱着同类类比的心态又去测了测其他应激反应途径，包括常见的热休克蛋白反应、线粒体蛋白反应等，但可惜的是都无动于衷。看来，只有内质网未折叠蛋白反应才是连接嗅觉和长寿的“天选反应”。
No.2
免疫反应的激活
除了应激反应，研究者们还发现1-十一烯能激活线虫的免疫系统。
irg家族基因是线虫应对铜绿假单胞菌（1-十一烯气味来源）的特异性免疫应答基因，而在1-十一烯气味的刺激下，irg家族基因表达暴涨2-30倍[4]。
图注：1-十一烯作用下，线虫特异性免疫应答基因表达猛增
虽然没有真的病原菌侵入，只是派出了气味进行无伤大雅的威胁，但线虫还是早早做好了应敌准备。
No.3
贯穿二者的感觉神经活动
内质网未折叠蛋白反应和免疫激活是线虫闻到1-十一烯后采取的两手措施，但还缺少一个关键因素将嗅觉和线虫反应联系起来，嗅觉相关的感觉神经活动正是发挥了这样的“桥梁”作用。
鉴于上述两种介导抗衰延寿的反应之间互不干扰，它们也享有不同的感动神经活动。
对于内质网未折叠蛋白质反应，研究者们检测了一众神经信号分子，包括多巴胺、血清素、谷氨酸等，最终从中找到了关键的那一个：TGF-β，在线虫中也叫DAF-7。
DAF-7及其受体DAF-1在1-十一烯处理后的线虫体内表达上调，而DAF-7的表达又与DAF-11的激活相关。如果人工表达DAF-7、DAF-1或DAF-11，即使不给线虫闻1-十一烯，也能不仅激活内质网未折叠蛋白反应，还可能促进线虫延寿。
图注：1-十一烯处理的线虫DAF-7表达增加，不用1-十一烯，只激活DAF-7和DAF-1也能延长线虫寿命
而针对免疫激活反应，研究者们发现，AWB感觉神经元是不可或缺的，其相关受体ODR-3也是关键而必需的。
综上所述，从气味出发，到神经元活动作为纽带，再激活内质网未折叠蛋白反应和免疫系统，通过层层努力，线虫成功扭转了劣势，即使无法逃离病原菌，也能积极应对，清除掉更多的毒蛋白，也把自己的寿命拉得更长一点。
前段时间有一项研究表明，感受到同伴的S亡会加速果蝇的衰老[5]。但是和“看见衰老”正好相反的是，同样作为感觉的典型，嗅觉却反其道而行之，能“闻到长寿”。感官对个体衰老的影响还真是复杂又迷人。
但线虫这种即使面对“逆境”也能积极延寿的能力其实也不是“永久buff”。
当线虫随着年龄的增长而老化，靠着嗅觉激活内质网未折叠蛋白反应、识别和应对压力的能力就会越弱，其清除毒蛋白和“力挽狂澜”延长寿命的能力也越来越弱，因此也会导致S亡率和衰老相关的J病增加。
人类也是一样。
作为最古老的感官之一，嗅觉对人类日常生活来说可能不如听觉或视觉那么重要，但它代表了味觉和视觉感知、性心理功能、攻击性和恐惧学习、吸引和厌恶行为、胃肠功能的重要组成部分，并强烈影响人类的情绪和记忆[6]。
但是也正是因为如此重要，嗅觉对衰老的影响也极大。与年龄相关的嗅觉功能障碍是老年人常见的感觉障碍，而且值得关注的是，嗅觉功能障碍不仅被认为是阿尔茨海默和帕金森的早期症状，还会影响营养、安全和社会关系，甚至是S亡率[7]。
所以，且不说发挥嗅觉可能存在的抗衰延寿功能，即使是为了减少罹患嗅觉相关的衰老J病的可能性，降低S亡率，也要好好保护自己的嗅觉哦。
—— TIMEPIE ——
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