有关肿瘤微环境的研究，近几年的在Pubmed上的发文量直冲云霄（见下图，数据来源pubmed）。国家自然科学基金委员会生命与医学板块发布“肿瘤免疫与肿瘤代谢”原创探索计划项目，资助聚焦于肿瘤新的免疫检查点、肿瘤代谢干预新靶点的发现，以及肿瘤预防和肿瘤治疗新策略的探索项目。

     肿瘤微环境”是当下研究的热点之一，但很多人并不知道如何入手。细胞外基质(Extracellular matrix, ECM)作为肿瘤微环境的重要框架，也是这一热点研究的切入点之一。细胞外基质相关的生信文章还很少（见下图），这个方向是生信的潜在热点，发文空间巨大。

      小云今天就通过一篇最新发表在 Cell Cycle上的文章为大家介绍入手肿瘤微环境和免疫治疗的研究思路。5张图就能搞定5分+文章~

题目：COL6A1的高表达预示膀胱癌预后不良和免疫治疗应答不良

杂志：Cell Cycle

影响因子：IF=5.173

发表日期：2022年12月

                                              研究背景

    细胞外基质(Extracellular matrix, ECM)作为肿瘤微环境的重要框架，在肿瘤生长、侵袭、免疫抑制、耐药等许多关键过程中发挥重要作用。然而，细胞外基质相关基因(ERGs)的生物标志物在膀胱癌(BC)患者预后预测和临床治疗方面的研究较少。

数据来源   

数据集/队列 数据库 数据类型 样本信息

TCGA-BLCA    TCGA     RNA-seq数据+临床信息    414名膀胱癌患者样本

LC-MS/MS蛋白质组学分析  无   蛋白质                    10名膀胱癌患者组织样本

ERGs基因          MsigDB      基因                         24个差异表达的ERGs基因

GSE13507  GEO    RNA-seq数据+临床信息              免疫治疗反应数据集

DCR   无      临床信息、疗效评估和COL6A1表达水平     受PD-1抑制剂(Tislelizumab)免疫治疗的58例晚期或转移性BC患者的组织样本

研究流程

    本研究采用生物信息学分析和LC-MS/MS分析筛选膀胱癌(BC)中差异表达的细胞外基质相关基因(ERGs)。采用多因素Cox回归分析和Lasso回归分析构建并验证基于ERGs的BC预后预测模型。 免疫组化检测hub基因- COL6A1在BC患者中的蛋白表达。利用来自TCGA数据库的生物信息学分析和BC临床样本的蛋白质组学分析，基于四种差异表达的ERGs构建并验证了一个有效的BC患者预后预测模型。 利用STRING数据库，使用Cytoscape筛选鉴定出VI-COL6A1是预后预测模型中的枢纽基因，在TCGA-BLCA和GSE13507队列中验证了COL6A1与预后之间的相关性，发现COL6A1与BC的恶性进展、预后和对PD-1抑制剂免疫治疗的反应密切相关。

主要研究结果

1. 差异表达细胞外基质相关基因（ERGs）的鉴定和基于ERGs的膀胱癌（BC）预后模型的构建

    从TCGA数据中筛选出差异表达的基因，再通过LC-MS/MS蛋白质组学分析，在蛋白表达水平上鉴定出71个差异表达的ERGs，进一步利用单因素Cox回归分析筛选出24个差异表达ERGs在BC中有显著的预后价值。然后采用多因素Cox和lasso回归分析构建预后模型，模型包含4个ERGs。

2. COL6A1是BC差异表达ERG的中枢基因

    使用STRING数据库构建PPI，使用Cytoscape筛选和鉴定中枢基因。发现COL6A1是BC中24个差异表达ERG的PPI网络中的枢纽基因。TCGA-BLCA和GSE13507队列中COL6A1与预后之间的相关性。

3. COL6A1表达与BC的临床病理结果和预后相关

    COL6A1在70.42%（50/71）的BC组织中异常表达，COL6A1在转移性BC组织中的表达显著高于非转移性BC，表明COL6A1可能在BC的转移中发挥重要作用。

    根据COL6A1表达水平的中位数将71例BC患者分为高表达组和低表达组后，K-M生存分析显示高表达组的OS比低表达组更差（p=0.034），表明COL6A1在预测BC预后方面具有潜在价值。

4. COL6A1的高表达预示着BC患者对PD-1抑制剂免疫治疗的不良反应

    检测58例接受PD-1抑制剂Tislelizumab免疫治疗的晚期或转移性BC患者的COL6A1蛋白表达，COL6A1低表达组ORR为53.8%，DCR为84.6%，而COL6A1高表达组ORR为20%，DCR为75.6%。COL6A1高表达的BC患者对PD-1抑制剂免疫治疗的短期疗效应答较差，COL6A1可作为BC患者临床对PD-1抑制剂免疫治疗应答的潜在预测因子。

文章小结

本文创新点有以下几点：

(1)在本研究中，创新地将蛋白质组学分析与生物信息学分析相结合，构建了基于差异表达ERGs的BC患者预后预测模型。

(2) 利用PPI网络筛选关键基因。

(3)与免疫治疗关联分析，提高临床意义。将差异基因高表达与PD-1抑制剂免疫治疗的不良反应相关联。 

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