帮助细胞服毒自尽！这种物质能阻断促衰因子分泌，消除衰老细胞！

自古而今，人类为了对抗衰老所尝试的努力可谓是枚不胜举，衰老细胞裂解剂（senolytics）的应用正是其中之一。

为了找到最特异、最有效的senolytics，科学家们尝试了各种办法，派派今天介绍的这篇发表于nature杂志子刊nature cell biology的研究 [1]就采用了其中一个绝妙的思路。

在本次研究中，英国帝国理工学院的Jesús Gil教授团队从衰老细胞存活依赖的分子途径出发，证实了一种新型的senolytics可以将衰老细胞生成的“垃圾”SASP（衰老相关分泌表型）堵在细胞体内，产生类似“服毒自尽”的效果，从而诱发衰老细胞的自我凋亡。

简单来说，研究团队认为衰老细胞之所以能够在体内存活，有赖于其特殊的几条“生命线”机制，而如果我们能够找到掐断这些“生命线”的药物，或许就能够直接促进衰老细胞的自我凋亡，从源头减缓甚至消除衰老。

通过在两种被不同方式（癌基因诱导和化学毒性诱导）诱导衰老的衰老细胞中进行筛选，研究团队很快就确定了三条关乎细胞生死存亡的关键基因靶点：BCL2L1、泛素（UBB和UBC）以及衣壳蛋白复合体 I（COPI）通路的成分（COPB2、COPG1 和 ARF1）。

图注：在癌症基因（OIS）和化学有毒物质（TIS）分别诱导衰老的细胞中，BCL2L1、UBB、UBC、COPB2、COPG1和ARF1脱颖而出

前两者（BCL2L1和泛素）都已经被证实是能够被利用来实现衰老细胞清除的有效途径，因此，研究团队将焦点放在了老三——COPI身上。

作为囊泡的一种，COPI在衰老细胞中的承担的主要任务类似于垃圾转运车司机，主要参与SASP等物质在高尔基体、内质网、细胞膜等结构间的运输 [2]。

图片来源：https://www.geekpark.net/news/225627

实验数据显示，衰老细胞中的COPI基因相比正常细胞要更加富集，这表明衰老细胞对该通路的依赖性更高。

这就可以很自然联想到，倘若我们将对COPI使点坏，破坏SASP从细胞内向细胞外运输的过程，是不是就能阻止SASP的向外分泌，从而阻断其对周围细胞的危害，甚至利用它将衰老细胞自己毒死呢？

事实证明确实如此，在衰老细胞中COPI的调控基因之一——COPB2被敲除之后，它们很快就迎来了自己“胞”生的终点。

除此之外，我们还可以通过阻断COPI的形成来阻断这场罪恶的“垃圾”排放。由于COPI的形成受GTP酶ARF家族的调控 [3]，因此在接下来的实验中研究团队又尝试了使用药物来抑制激活ARF GTP酶所需的GBF1，从而干扰COPI囊泡的形成。

结果自然不出意料，这种方法同样能够有效地杀死衰老细胞。

而在另一方面，研究团队还发现，通过消耗COPI的亚基 COPG1 [4]、从而破坏COPI的正常结构，也可以起到促进衰老细胞凋亡的作用。

这么一番操作下来，衰老细胞的这条“垃圾排放路线”仿佛已经被破坏成了筛子，无论从哪个方向进攻我们都可以一举将其歼灭。

至此，“抑制COPI功能发挥——促进衰老细胞死亡”这条路线的可靠性和可行性都已经得到了验证。

对于其背后的具体机制，研究团队则从三个方向给出了解释。

No.1

破坏高尔基体

作为细胞中专门负责收集并包裹各种物质的细胞器，高尔基体对于衰老细胞“垃圾”转运自然是非常重要的，包括SASP在内的多种物质都需要在它这进行“打包”然后“派件”。

研究显示，在敲除了COPB2之后，衰老细胞的高尔基体的完整性和形态都发生了变化，相比正常细胞显现出了重组、更分散的特征，而在正常细胞中敲除COPB2却不会对他们的高尔基体产生影响。

No.2

SASP（和其他折叠错误的蛋白质）的异常积累

研究团队进一步猜测，破坏衰老细胞的高尔基体可能会引发异常蛋白质、包括原本分泌的SASP等因子在细胞内的积累。例如IL-9、IL-6等因子水平在COPB2敲除的衰老细胞中就显著增高了。

而在接下来的实验中，研究者们观察到抑制SASP的产生真的可以阻止GBF1抑制剂杀死衰老细胞，这自然也就验证了他们的猜想。

此外，敲除COPB2还会触发未折叠蛋白反应（UPR），这是一种与内质网（ER）应激相关的细胞应激反应，被细胞用于清除胞内的那些未折叠或错误折叠的蛋白，最终甚至会主动诱导凋亡。

总的来说，衰老细胞此时的心路历程大概如下：衰老细胞中的COPI功能异常，SASP无法排出体外——发现体内有大量SASP堆积——启动URP——URP启动一段时间后仍然没有清除胞内的SASP——URP启动衰老细胞凋亡程序——衰老细胞凋亡。

No.3

自噬功能受损

研究团队还指出，抑制COPI功能将导致异常蛋白在胞内的过度积累，最终压垮了衰老细胞的自噬机制，导致整个胞内环境沦为了一摊垃圾场，最终导致了衰老细胞的崩溃死亡。

在完全理解抑制COPI功能——杀死衰老细胞这一流程之后，研究团队正式开始了遵循此路径发挥功效的senolytics筛选。

这时，三款与ARF GTP酶功能相关的N-肉豆蔻酰基转移酶抑制剂（NMTi）：IMP1088、DD86481和IMP1320，走入了研究者们的视线。

实验结果表明，用这三款NMTi处理衰老细胞均能够降低衰老细胞ARF GTP酶的活性，并最终选择性地促使衰老细胞走向凋亡（正常细胞的ARF GTP酶活性也会降低，但不会因此而凋亡）。

进一步的分析也显示，在被这三款NMTi处理过后，衰老细胞显现出了明显的高尔基体分散、SASP因子堆积以及自噬功能损伤的现象，这表明它们确实是通过抑制COPI功能发挥其消除衰老细胞的功能的。

NMTi在动物体内试验中同样展现出了强大的衰老细胞消除能力，它能够选择性诱导衰老细胞凋亡，并且没有影响到组织中的其他类型细胞，这就进一步巩固了其senolytics的地位。

而先前的研究表明，小鼠 [5]和人类 [6]都能耐受中等剂量的NMTi，同时动物实验也表明NMTi不会造成任何明显的代谢改变以及正常细胞损伤，因此研究团队指出，NMTi的确可以作为一款新型的senolytics被使用！

TIMEPIE点评

事实上，本次研究所发现的senolytics可能未必是最令人惊喜的，对于派派而言，这篇文章更大的价值还是在于它为我们提供了一条明确的道路，即我们可以通过抑制SASP的对外分泌避免衰老细胞的危害。

比如这次研究团队选择的是切断SASP的胞内运输实现这一目标，那下次是不是就有可能通过改变膜蛋白识别等手段，阻止含有SASP的囊泡离开衰老细胞呢，或是……这可真是一片值得我们无限遐想的美妙未来了。

——TIMEPIE——

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