巨噬细胞在肝癌组织中的空间分布及其意义
髓系细胞包括单核/巨噬细胞、粒细胞、髓源抑制细胞等细胞类群，是肿瘤微环境的重要组分。这些固有免疫细胞是机体清除突变细胞的第一道防线，并在调控特异性抗肿瘤免疫应答的起始和维持、肿瘤进展与治疗应答等过程中发挥着关键作用。
髓系细胞具有很强的异质性和可塑性，但如何全面评估组织中的髓系免疫反应仍是我们面临的挑战。中山大学翁于蓝等人近期对肝癌中主要的髓系细胞标记进行筛查，并构建出“髓系反应评分”系统。通过“髓系反应评分”反映组织免疫微环境内涵(Immunecontexture)的个体差异、提示临床预后并指征不同治疗方案应答(JCI，2020)。然而，髓系细胞在肿瘤组织微环境中的异质性不仅仅存在显著的个体间差异(“千人千面”)，即使是在同一肿瘤组织中，不同区域的微环境组成和功能特性也不尽相同(“一人千面”)，但我们对这种“空间异质性”的了解还处于初级阶段。
在该研究中，研究人员对多种髓系细胞在肝癌组织中聚集或分散的空间分布特征，进行鉴定和统计。发现髓系细胞的空间分布特征与其浸润数量没有直接的相关性，且普遍具有更强的临床预后相关性。其中，肝癌组织中出现紧密聚集的巨噬细胞(CD68标记)可提示较高的术后复发和死亡风险，并可作为独立预后指标。更重要的是，通过基因集富集分析、多重免疫组织化学染色并结合体外实验模型研究，研究发现紧密聚集的巨噬细胞普遍呈现M2表型与功能，并高表达免疫检查点分子PD-L1；而分散分布的巨噬细胞则更倾向于M1分化。与之相一致的是，TCGA数据分析显示，巨噬细胞聚集的肝癌组织中，CD8+T细胞呈现较低的细胞毒活性，同时富集髓系抑制细胞相关基因，且对免疫治疗敏感的“lmmuneclass”组织亚型比例更高。
这些结果共同提示：巨噬细胞在肝癌组织微环境中的空间分布特征(聚集型或分散型)与巨噬细胞的表型、功能以及其对肝癌微环境的调控作用有着密切联系。因此，探究肿瘤相关髓系细胞的空间分布特征并明确其具体机制，有望为以“重塑肿瘤免疫微环境”的治疗提供新的策略和思路。
