微球在药物递送中的应用
一、要想了解微球在药物递送中的应用，首先要了解药物递送的目的是什么。
药物递送主要就是为了实现以下几个目的
1、药物控释
通常是指给药后能在机体内缓慢释放药物，使血液中或特定部位的药物浓度能够在较长时间内维持在有效浓度范围内，从而减少给药次数，并降低产生毒副作用的风险。随着技术的发展，现在的控释技术不仅能够实现药物的缓释，而且能够对药物释放的空间、时间及释药曲线进行更加精确、智能的调控。
2、药物靶向（Targeting）
靶向药物是使药物瞄准特定的病变部位，在局部形成相对高的浓度，减少对正常组织、细胞的伤害。根据标靶的不同，药物靶向可分为组织器官水平、细胞水平、及亚细胞水平几个层次。根据靶向机理的不同，药物靶向可分为被动靶向、主动靶向、物理靶向等几类。
3、增强药物的稳定性，调节药物代谢时间
通过水溶性高分子（如PEG）等的直接修饰，或利用胶束、脂质体等载体包裹难溶性药物，从而改善难溶性药物的溶解度和溶出率；此外，可通过表面修饰、改性等手段在药物或其载体表面构筑一个保护层，保护药物免受体内吞噬细胞的清除及各种酶的攻击，从而提高药物在体内的稳定性。综合利用以上技术，还可以起到调控药物在体内的代谢速度的效果。
4、促进药物吸收及通过生物屏障
促进药物通过肠道粘膜、皮肤等的吸收效率；或者通过表面修饰等方式（如修饰转铁蛋白受体、Tat穿膜肽等）增加药物穿透特定生物屏障（如血脑屏障、细胞膜）的能力，提高药效。
二、药物递送涉及到的载体类型和一般的材料
1.材料无机材料、高分子材料、稳定剂以及控制药物释放速率的阻滞剂、促进溶解与吸收的促进剂等。其中高分子材料可分为天然高分子材料（如 明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、白蛋白、壳聚糖、淀粉）、半合成高分子材料 （如纤维素衍生物）、及合成高分子材料（如 乙烯—醋酸乙烯共聚物、聚酯类）。
2.载体的形态结构，可将其分为胶束、脂质体、乳剂、微球、胶囊等多种类型。
三、微球的制备方法
乳化挥发法、相分离法、喷雾干燥法、热熔挤出法、微流控法、膜乳化技术等。
（1）乳化挥发法
溶剂挥发法是应用最广泛的微球制备方法，在产业化生产过程中可选用反应釜和静态混合器制备，各有优缺点。
① 反应釜中的制备技术
脂溶性药物采用水包油（O/W）乳剂制备方法:即将脂溶性原辅料溶解于有机溶剂中为油相；将乳化剂聚乙烯醇( PVA)溶解于水性介质中水相；在高速剪切条件下，将油相注入水相中，两相混合乳化形成水包油（O/W）乳滴；再利用物理条件挥发乳剂中的有机溶剂，随着有机溶剂的减少，乳滴固化，形成微球。
水溶性药物采用水包油包水（W/O/W）的复乳法制备:即将水溶性药物溶解于水性介质水中作为内水相；将脂溶性辅料溶解于二氯甲烷中作为油相；在高速剪切条件下，将油相注入水相中，两相混合乳化形成油包水初乳；高速搅拌条件下，将初乳加入含有乳化剂聚乙烯醇( PVA)的外水相中，形成水包油包水（W/O/W）复乳；再利用物理条件挥发乳剂中的有机溶剂，随着有机溶剂的减少，复乳固化，形成微球。
② 静态混合器中的制备技术
传统工艺都是选择反应釜来实现，但反应釜工艺参数多，存在较大的工艺稳定性，静态混合器则可减少类似的问题。
静态混合器是让流体在管线中流动，冲击各种类型板元件，增加流体截面的速度梯度，形成湍流。流体在管线中层流时产生“切割-扭曲-分离-混合”运动，从而使流体均匀分散，达到良好的混合效果。
以制备疏水性药物微球为例，油相和水相互不相容，当两种流体连续地以紊流方式混合，能快速产生沉淀，即制备得到微球。在制备过程中，根据流量和黏度的不同选择不同的叶片，通过控制流速，可制得粒径范围不同的微球，产品均一性良好。
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（2）相分离法
相分离法制备微球的原理，是在搅拌下向聚合物-药物-溶剂体系中加入第三组分，通常为有机非溶剂，聚合物的溶解度随着第三组分的加入而降低，使两相在某个特定的点，使溶剂与聚合物发生相分离，形成非常软的载药液滴。再将该系统转移到另一种有机非溶剂中，使微球固化得到最终的微球。
相分离法的实质是萃取技术，属于物理化学现象，许多因素会影响产品的性质，比如高分子材料的分子间相互作用、制备过程中每一步的速率和持续时间等，与微球的质量属性密切相关。
相分离法制备微球的优点是不需要昂贵的设备，易于分批次处理，且对水溶性药物的成球性较好。缺点是相分离法微球容易聚集成团难以分散，有机溶剂的残留偏高，且无菌度难以保证。
（3）喷雾干燥法
喷雾干燥法制备微球是将液体原辅料喷雾到热干燥介质中，使原辅料在喷雾干燥仪中转变成干粉的一种方法。具体的制备过程可分为三步：雾化器将原辅料溶液雾化成小液滴；干燥气体使小液滴固化干燥；将干燥颗粒从干燥介质中分离出来。
喷雾干燥法的优点：适用于多种药物，特别是具有生物活性的蛋白和多肽类药物，在制备过程中，通过对设备的控制，活性损失小；制备过程中不使用外水相，减少药物损失，包封率较高；制备热温度敏感多肽药物时，可通过调节干燥气体的种类或温度来实现。
喷雾干燥法的缺点：混合溶液经喷头喷出，会有大量未干燥彻底的原辅料黏附在喷雾干燥仪的内壁，造成物料损失；干燥温度对微球有显著影响，温度过高容易使微球变形、聚集，而温度过低则溶剂残留偏高，对微球粒径的控制较差。
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（4）热熔挤出法
热熔挤出法是制备颗粒、丸剂、植入剂的常用方法。与喷雾干燥仪有类似之处，区别在于热熔挤出法不需要溶解原辅料，可直接将原辅料混合物进行热熔挤出。
热熔挤出法制备微球，即取处方量的药物和辅料，放入热熔挤出仪器中，设置热熔温度，对混合物进行加热熔融挤出，然后通过筛板挤出后迅速冷却制备成条状固体，再粉碎制成微球产品。
热熔挤出法的优点:不需要使用有机溶剂，没有溶剂残留问题，安全无毒；产率高，连续性强，包封率接近100%。
热熔挤出法的缺点:挤出步骤需要全程高温，温度敏感的蛋白多肽类药物不适用此法，而这类药物正好最适合微球制剂；因为是直接对原辅料进行热熔挤出，因此对活性药物成分的质量控制要更为严格，其直接影响微球的理化性质和功效。
（5）微流控技术
微流控技术制备微球的方法是通过微通道生产液滴，利用体积(如注射器泵)或压力(如压力容器)的驱动力将不相溶的连续相和分散相分别在各自的通道流动，气体或液体在通道的交汇处相遇，利用连续相对分散相进行挤压或剪切作用，促使界面不稳定而断裂，生成分散液滴。微通道可以制备的微球尺寸在10到300μm之间，制作精良的微通道内部结构规整，能够保证液滴在每一条微通道内的微环境完全相同，在扩大生产规模时，只需要并行增加数量或者微反应器单元，所有的工艺控制参数均具有延续性。并且通过不同参数输入到预先设计的数学模型中，就可以实现对微球粒径的预测，从而快速实现释放行为的优化。
微流控技术制备微球的优点：①可控尺寸和形态：通过改变流速可以控制制备微球粒径，变异系数(CV)可以控制到小于 2%。由于每个颗粒以相同的方式单独形成，可以生成粒径均一的微球。②具有生产多乳剂的能力，在各相通道内通入多相互不相溶的溶液使其在微通道内依次剪切并乳化，一层一层包覆从而形成分散的多重乳液；③在放大过程中具有高度的重现性。大规模并行化可以大批量生产，同时保持固定的产品特性；④乳化、聚合和分析的过程容易结合；⑤系统是封闭的，因此可以消除空气/氧气对药物的降解，同时容易进行无菌生产。缺点：①清洗比较困难；②生产效率还有待提高，以满足工业化生产；③预测液滴直径的模型较少。
（6）SPG膜乳化法
根据膜乳化制备过程的成乳原理，膜乳化技术主要可分为两大类型：直接(常规) 膜乳化和快速膜乳化，两种膜乳化方法在制备粒径均一的乳液的过程各有优势，适用的乳液粒径控制范围不同。直接乳化是将分散相和连续相分别准备在不同的容器中，分散相穿过SPG膜利用表面张力产生均匀的乳化液，连续相要求轻微的流动，乳化液的粒子大小是3-4倍的SPG膜的孔径；快速膜乳化器的工作原理是通过将常规乳化法制备粒径大于膜孔孔径的预乳液，随后利用外部压力将预乳液快速通过尺寸大小可选择的微孔膜，形成粒径均一的乳滴，一般重复操作3-5次后，即可得到粒径均一的乳液，乳化液的粒子大小一般小于SPG膜的孔径；SPG膜乳液固化后即可得到粒径均一可控的载药微球。
膜乳化技术制备微球的优点：①微球尺寸均一可控，微球粒径取决于膜孔径，微球制剂批次间重复性好；②反应条件温和，可以用于对搅拌敏感的蛋白多肽类药物；③乳液稳定性好，制备过程中利用表面活性剂不易发生乳液团聚、破乳现象，表面活性剂用量少；④操作过程简便，易于工业规模扩大生产。缺点：①制备的微球粒径过于单一，会影响药物体内释放周期，并且有造成突然释放的危险，有待进一步研究；②目前还没有应用膜乳化技术生产的微球产品上市，主要制约因素在于生产设备中膜材质要符合多重要求：机械强度强、保持孔径大小保持稳定、易于清洗，不易堵塞。
制备的工艺和设备：日本SPG公司发明的膜乳化技术是时间上唯一能制备均一微球的方法，并且能选择不同孔径的膜，来获得不同大小的微球，对应的设备从微量样品到大规模生产，其中MG-20和KH-125是最常用的型号。
（7）高压均质方法
为了实现在液体中长期混合一种或多种物质，高压均质机能将液体中分散的悬浮物质微粒化，样品在低速和高压的情况下到达均质阀门时，在各种力的作用下而使样品微粒化：压力的剧烈减小而引起雾化的水珠之间摩擦、高频扰动，最后以极高的速度冲击到碰撞环上，而产生撞击，其过程包含了空穴效应、碰撞效应和剪切效应等，达到细化和均质的作用，获得超细的微球和液滴。高压均质机可以使用单级均质阀门，适于单纯的分散预处理；也可以使用两级均质阀门，适于乳化液样品和对粘度有要求的样品。
高压均质机常用于制备微米纳米乳剂、微粒、脂质体，一般是先利用搅拌剪切进行初乳制备，再经过高压均质得到较小粒径的制剂，其粒径大小一般会呈正态分布，高压均质机的可控参数有均质压力、循环次数(循环时间)和温度等，微粒大小和分布一般随着均质压力增加和循环次数增多明显下降，达到一定压力和循环次数后渐趋平衡，也有的乳液当均质压力和循环次数超过一定值后，粒径和分布反而增加，因而存在一个最佳的实验参数。
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