鹰谷靶点|首创修复软骨损伤重组蛋白或将成领域内First-in-Class！Nature Medicine发布

小鹰近期为大家整理了瑞士诺华生物医学研究所Nicole Gerwin团队在nature medicine期刊发表的LNA043治疗骨关节炎的一期临床试验（NCT02491281）结果，值得注意的是，目前并无LNA043的原型ANGPTL3蛋白作为研究靶点应用于骨关节炎领域的相关研究，故LNA043 十分有望成为软骨修复领域的 First-in-class! 快来一起看看吧~

研究背景

骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是世界上最常见的慢性关节疾病，据估计，全世界超过2.4 亿人口患有症状性骨关节炎[1]。骨关节炎高发于中老年人群，中晚期常常导致关节疼痛、僵硬，甚至残疾，严重影响患者生活质量[2]。随着世界人口老龄化加重和肥胖人群的增加，这一现象还将继续加重，将进一步增加社会医疗保险负担[3]。骨关节炎的发生发展与高龄、肥胖、雌激素缺乏、创伤和遗传易感性等多种危险因素密切相关，其病理表现包括软骨破坏、软骨下骨硬化、骨赘形成和滑膜炎症等[4, 5]。目前，临床上多用症状疗法缓解骨关节炎的疼痛等症状，后期可考虑关节置换等手术治疗。

血管生成素样蛋白3（angiopoietin-like 3，ANGPTL3）属于血管生成素（angiopoietin，ANGPT）家族成员，它是一种多功能因子，一方面它参与血管的生成过程，增强毛细血管的修复能力，另一方面还是一种新型脂类代谢调节剂。LNA043是ANGPTL3的蛋白衍生物，是一种经过修饰的重组蛋白，能直接作用于软骨细胞促进其合成代谢。

文献引入

最近，来自瑞士诺华生物医学研究所Nicole Gerwin团队在nature medicine期刊发表了LNA043治疗骨关节炎的一项随机、双盲、安慰剂对照、单中心一期临床试验（NCT02491281）结果，研究显示LNA043关节腔注射后安全性良好（符合试验主要安全终点）， 能浸润软骨、缺乏免疫原性（次要终点），且促软骨生成作用显著。

值得注意的是，目前并无LNA043的原型ANGPTL3蛋白作为研究靶点应用于骨关节炎领域的相关研究，故LNA043 十分有望成为软骨修复领域的 First-in-class!

文献精炼

软骨由软骨细胞和其合成分泌的细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）组成，主要包括二型胶原（Collagen type II alpha 1 chain，COL2A1）、聚蛋白聚糖（Aggrecan，ACAN）和润滑素（Lubricin/Proteoglycan 4，PRG4）等，ECM的含量直接反映了软骨细胞的功能状态。

首先，① 研究人员使用3D培养的人间充质干细胞和人永生化软骨细胞系C28/I2，研究了LNA043对软骨ECM合成和分泌的影响，发现LNA043能明显促进PRG4的合成分泌。人软骨组织块培养实验发现LNA043能明显促进COL2A1的分泌。

DKK-1是Wnt/β-catenin信号通路的上游抑制剂之一，许多动物实验结果表明，DKK-1的增加可能抑制关节软骨退变。研究发现，② LNA043还能呈剂量依赖性地促进Wnt抑制蛋白DKK-1的分泌。③ 利用人脐静脉内皮细胞血管再生实验，研究人员发现LNA043作为血管生成素样3衍生物，其浓度在0.04–11.7 μM间不能诱导血管形成。这些体外实验结果表明，LNA043有促软骨生成和DKK-1分泌的作用。

整合素是软骨细胞表面的黏附分子，介导软骨细胞间、软骨细胞与ECM之间的相互作用，并通过这种作用参与调节细胞的分化、增殖和存活。既往文献显示ANGPTL3的C末端结构域能结合整合素αvβ3[6]，后者是玻连蛋白（vitronectin，VTN）的受体，④ 研究人员对LNA043治疗的转录组数据分析发现FN1（整合素α5β1的配体）可能在介导LNA043调节的OA相关基因转录起关键作用。研究人员假设整合素αvβ3或α5β1介导了LNA043的下游效应。

为了阐明LNA043促进软骨ECM产生的机制，⑤ 研究人员构建整合素亚基αv和α5的siRNA，发现正是α5介导了LNA043诱导的DKK-1分泌。⑥ 蛋白质免疫共沉淀（Co Immunoprecipitation，CO-IP）和表面等离子体共振（Surface Plasmon Resonance，SPR）实验也证实了整合素α5β1而非αvβ3能与LNA043相互作用。这些结论证实LNA043与整合素α5β1的相互作用介导了DKK-1的分泌。

那么LNA043在骨关节炎动物模型中促进软骨修复效果如何？

⑦ 研究人员构建了大鼠半月板撕裂动物模型模拟创伤后骨关节炎发生，番红固绿染色和免疫荧光染色发现LNA043关节腔内注射（造模后1周单次注射，剂量2, 20 或 200 μg/肢体，造模后4周取材）能明显促进透明软骨修复，降低骨关节炎组织学评分；LNA043关节腔内注射（造模后4周开始注射，剂量400 μg/肢体，连续注射4周，造模后8周取材）能明显改善软骨完整性，提高蛋白聚糖含量，并降低软骨退化评分。这些结果表明LNA043不仅能预防，而且能修复软骨损伤。

⑧ 研究人员还构建了小型猪的滑车软骨缺损模型，结果显示LNA043能改善ICRS软骨损伤评分。

接着研究人员对LNA043的人体生物安全性进一步研究。⑨ 研究人员进行了一项随机、双盲、安慰剂对照、单剂量递增试验一期临床试验，共招募了9位男性和19位女性患者，这些患者即将接受全膝关节置换手术。患者在术前7天随机接受LNA043不同剂量（0.2, 2, 10, 20 或40 mg）的关节腔内注射（其中剂量为20 mg同时需要在术前21天和2小时接受注射）。总体上看，LNA043治疗安全，耐受性良好。LNA043治疗不良事件发生率66.7%（14/21），安慰剂不良事件发生率71.4%（5/7）。除了一位接受40 mg LNA043注射的患者出现两例药物相关不良反应外（口干和味觉障碍），其余未见临床药物相关不良反应的报告。此外，⑩ 研究人员还评估了LNA043关节腔内注射后外周血药代动力学参数，发现20 mg注射4小时内和40 mg注射8小时内，可在血清中检测到LNA043（>10 ng ml−1）。这些结果提示LNA043关节腔内注射后只在血清中短暂存在，安全性良好。

最后，⑪ 研究人员研究了LNA043在人膝关节软骨的弥散作用，事后分析（post-hoc analysis）发现LNA043在软骨破坏区浸润深度是非破坏区的4倍。与服用安慰剂的患者相比，LNA043治疗患者术后采集的软骨转录组分析显示，软骨ECM蛋白合成代谢增加，而OA介质转录被抑制。这些结果表明，LNA043在人体也有优秀的软骨修复潜力。

文献结论

综上所述，该研究结果表明，LNA043能通过与间充质干细胞和软骨细胞膜上的整合素α5β1受体相互作用促进ECM的合成，具有良好的透明软骨修复作用。目前，LNA043应用于膝骨性关节炎患者的2b期试验（NCT04864392）正在开展。值得一提的是，较同类研究相比，该项研究整合了LNA043应用于多种模式动物（如大鼠、小型猪等）的研究结果，同时基于动物实验的结果严谨地证实了LNA043应用于人体的软骨修复效果和安全性评估。

目前临床上尚无治疗骨关节炎的有效方法，鉴于LNA043在一期临床实验展现出的优秀软骨修复潜能， LNA043将在骨关节炎治疗、骨骼发育及骨折愈合等领域具有重大的临床转化前景。

参考文献：

[1] KATZ J N, ARANT K R, LOESER R F. Diagnosis and Treatment of Hip and

Knee Osteoarthritis: A Review [J]. Jama, 2021, 325(6): 568-78.

[2] SHARMA L. Osteoarthritis of the Knee [J]. The New England journal of

medicine, 2021, 384(1): 51-9.

[3] FAVERO M, BELLUZZI E, ORTOLAN A, et al. Erosive hand osteoarthritis:

latest findings and outlook [J]. Nat Rev Rheumatol, 2022, 18(3): 171-83.

[4] JANSEN M P, MASTBERGEN S C. Joint distraction for osteoarthritis: clinical

evidence and molecular mechanisms [J]. Nat Rev Rheumatol, 2022, 18(1): 35-

46.

[5] LATOURTE A, KLOPPENBURG M, RICHETTE P. Emerging pharmaceutical

therapies for osteoarthritis [J]. Nat Rev Rheumatol, 2020, 16(12): 673-88.

[6] Camenisch G, Pisabarro MT, Sherman D, Kowalski J, Nagel M, Hass P, Xie MH, et al. ANGPTL3 stimulates endothelial cell adhesion and migration via integrin alpha vbeta 3 and induces blood vessel formation in vivo. J Biol Chem 2002. 277:17281-17290.

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