【普鲸甲基化小讲堂】第2讲 - 初识甲基化君

上一讲的结尾，普鲸君讲到今后我们的小讲堂就以DNA甲基化为核心开始进行展开了。但是，甲基化是只发生在DNA上么？显然不是。

组蛋白上可以进行甲基化修饰，这种修饰主要发生在Lys、Arg、His、Asp这几个氨基酸残基上，尤其以前两者最为常见。与核酸甲基化不同的是蛋白或者说肽链的氨基酸残基上可以被不止一个甲基化基团进行修饰，因此除了单甲基化以外还有双甲基化乃至于三甲基化。

蛋白质甲基化当然不止是组蛋白一家独大，非组蛋白也可以发生甲基化修饰，当然一般都是Lys的甲基化修饰，因为它实在是很稳定。比如视网膜母细胞瘤抑制因子Rb蛋白就会发生Lys860\873甲基化以及雄激素受体AR的Lys632甲基化等。

RNA也可以发生甲基化，比如现在研究的热火朝天的“m6A”往往就是指RNA的甲基化研究。其实严格点说m6A的意思是N6-methyladenosine，即腺苷酸的N6位上发生甲基化，而腺苷酸甲基化在DNA中也存在，不过我们现在一般管它叫做“6mA”，所以现在一提到“m6A”就是指RNA的甲基化，但我们也要清楚这二者的具体区别才是。

emmm……说了半天，终于可以进入我们的主题了：DNA甲基化。

假设DNA甲基化君是我们新认识的一个朋友，我们往往会通过几个问题来了解它：

✔  你从哪儿来？（甲基化基团的来源）

✔  你是哪儿的人？（甲基化发生的位置）

✔  你是干什么的？（甲基化的作用）

甲基化君来自何方？

DNA发生甲基化时，甲基基团的供体来源是S-腺苷甲硫氨酸（SAM），它经过甲基转移酶的作用后提供自己的甲基基团给DNA。甲基转移酶（DNA Methyltransferase，DNMTs）是一类大家族，它包括DNMT1、DNMT2、DNMT3a、DNMT3b和DNMT3L等。

甲基化君在哪儿？

甲基化发生在腺苷酸、胞嘧啶两种核苷酸中，在腺苷酸发生的是6mA，形成N6-甲基腺嘌呤，在胞嘧啶中发生的是m4C和m5C，前者形成N4-胞嘧啶，后者形成C5-胞嘧啶。而在高等哺乳动物中只存在m5C。

甲基化君擅长什么？

让我们来看一下这张图：

图上最中心那个小圆点就是一个碳原子，它上面稍大一点的就是甲基基团供体的载体甲硫氨酸（methionine）了，而右下方的就是腺嘌呤（adenine），从大小对比上可以想象得到甲基基团若是放置在胞嘧啶上，那么其空间占位还是很可观的，就更别提在整条DNA链上了，因为DNA链是缠绕在核小体而后进一步高度压缩成染色质（体）的，所以甲基基团的空间效应会进一步被放大，不仅影响它所在的核酸区域，还会进一步影响到邻近乃至远端的其它DNA片段上。在转录过程中甲基基团就好像一盏明灯，吸引甲基化DNA结合蛋白（methyl-DNA binding protein，MBD）前来与它结合，形成了空间上的障碍性位阻以及更进一步招募相关转录抑制因子，大家一起抱团形成小“团伙”来阻碍了转录的进行。

OK，今天的小讲堂就到此结束了吧，后面会进一步给大家介绍胞嘧啶C发生甲基化的过程以及其它的小伙伴们。