JCO丨肺癌中的ADCs（抗体偶联药物）：最新进展和实施策略
——J CLIN ONCOL期刊介绍——
期刊名：JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
期刊名缩写：J CLIN ONCOL
期刊ISSN：0732-183X
E-ISSN：1527-7755
2022年影响因子/JCR分区：50.717/Q1
学科与分区：ONCOLOGY - SCIE(Q1)
出版国家或地区：UNITED STATES
出版周期：Biweekly
出版年份：1983
——摘 要——
抗体偶联药物（ADCs）是发展最快的肿瘤治疗药物之一，它将结合有效毒性的载荷与靶向特定肿瘤细胞膜抗原的单克隆抗体高特异性和选择性的结合在一起。ADC选择的主要靶点通常是肿瘤细胞表达的抗原，但在正常组织中不表达。包括人表皮生长因子受体2（HER2）、人表皮生长因子受体3（HER3）、滋养层细胞表面抗原2、c-MET、癌胚抗原相关细胞粘附分子5（CEACAM5）和B7-H3，每个靶点都具有一个或多个特异性ADC，在肺癌领域（非小细胞癌症的研究数量高于小细胞癌症）显示出令人鼓舞的研究结果。迄今为止，多个ADC正在单独或与不同的药物分子（如化疗药物或免疫检查点抑制剂）进行研究探索，选择可能从治疗中受益的患者的最佳策略也在发展中。包括对生物标志物的理解，除了对抗体选择的靶点以外，对ADC有效载荷payload耐药和反应的生物标记物也是研究的热点。
图1. 肺癌中ADCs概览
对于每个ADC，药物-抗体比（DAR），对应于与每个mAb连接的中等数量的有效载荷部分（在目前批准的ADC中为2至8），预计将反映药物效力和更高的细胞毒性（表1）。然而，尽管具有更高DAR的ADC具有更强的体外活性，但体内模型显示肝脏清除速度更快，这可能与化合物的总体大小有关，使其更容易通过肝脏被清除。因此，肝脏清除率的增加可能会降低药物在体内对肿瘤细胞的暴露量，并可能降低治疗指数。
表1. 肺癌领域在研的主要ADC药物研究概况
表2.ADCs在肺癌中的主要临床试验
图2. ADC耐药的预想机制
ADC获得性耐药的理论机制是通过ADC作用机制的三个主要步骤实施的：
靶点导向的ADC药物长期暴露，会导致靶抗原的下调和降解增加，进而形成靶点限制，最终导致在肿瘤细胞中产生较少的ADC结合和内化；
内体/溶酶体酸化和蛋白水解活性的降低可以改变mAb-有效载荷复合物的细胞内运输，减少有效载荷的细胞内释放；
有效载荷活性可通过有效载荷靶点的直接改变（如微管或DNA修复机制）或药物外排泵的上调而受损，特别是对于那些作为ABC转运蛋白底物的有效载荷，随后有效载荷排出。
——总 结——
总之，使用ADC治疗肺癌取得了令人鼓舞的结果。一些靶抗原（HER2、HER3、TROP2、c-MET、CEACAM5和B7-H3）指导的特异性ADC进行了研究评估，其中一些药物（例如抗HER2）已经在临床实践中可用。不仅在NSCLC中，而且在SCLC中都获得了有前景的结果。其他有潜力的靶抗原正在用目前处于早期临床试验中的新型ADC进行研究。适当的患者选择和药物开发方法将有助于改善ADC药物的毒性特征，以及克服ADC获得性耐药的策略，是未来发展的热点领域。
参考文献
Passaro A, Jänne PA, Peters S. Antibody-Drug Conjugates in Lung Cancer: Recent Advances and Implementing Strategies. J Clin Oncol. 2023 May 24:JCO2300013. doi: 10.1200/JCO.23.00013. Epub ahead of print. PMID: 37224424.
