摘要

人工智能（AI）近年来得到了快速的发展，并已成功地应用于药物设计等现实问题。在本章中，我们回顾了人工智能在药物设计中的应用，包括虚拟筛选、计算机辅助合成规划和从头分子生成，重点介绍了人工智能在其中应用的局限性和改进的机会。此外，我们还讨论了人工智能在将理论实践转化为现实世界的药物设计方面所带来的更广泛的挑战；包括量化预测的不确定性和解释模型行为。

药物设计面临着哪些挑战

候选药物进入临床试验的成功率自20世纪70 代以来一直在下降，导致FDA获批概率也逐渐低（2015-2017 年为 10%），每个获批药物的研发成本显着增加。为了降低制药行业的成本，提高临床试验的成功率至关重要。在药物设计过程中及早选择具有适当特性的化合物至关重要，阿斯利康最近的研究强调了开发基于 AI 的计算方法以帮助药物设计决策的重要性。本章讨论旨在协助药物设计决策以应对这些挑战的人工智能的发展。

候选药物的设计需要在药物设计的早期阶段选择化合物，并通过有效的优化方法使其有合适的理化性质。药物设计的主要阶段如表1所示。苗头化合物或具有良好活性的化合物可以通过对大型化合物库进行筛选来获得；可以使用多种技术，包括在目标生物分子上的理化性质和在细胞或基于组织的模型系统中化合物的效能。现代的筛选库包含数百万种多样化的化合物；然而，无论使用哪种方法，找到具有适当属性的新型苗头化合物都非常困难。最近的分析表明，43%的临床候选药物是由已知的化合物如以前的临床候选药物派生而来的。具有良好的药效和吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADMET)特性的苗头化合物被选为先导化合物，然后这需要它在保持适当的ADMET特性的同时还进行效能和选择性的优化。从临床试验的成功率来看，很明显这个过程通常很难找到在患者身上具有很高的药效和很好的药代动力学特性的分子。基于靶点的筛选常常会因为它们的非靶点作用会产生一些具有意外药效特性的苗头化合物。此外，不管是哪种来源的苗头化合物在后期都可能会出现药代动力学不良或意外毒性等问题。因此，药物设计中计算方法的最重要目标应该是在整个药物设计过程中帮助选择患者中表现中庸的化合物（有效而且毒副作用小，ADMET的表现也很好）。

目前我们已经收集了很多关于化合物的性质、反应和相互作用的数据集，然而，这些数据集大多数集中在少数一些经过深入研究的问题上。虽然有些目标蛋白有数千种化合物的生物活性报告，但在ChEMBL中，7748个靶点中有5640个靶点只有不到100个相关化合物。此外，描述化合物体外活性的数据集远远超过描述其体内效果的数据集；ChEMBL包含了1600万个生物活性测量值，而描述肝毒性的DILIRank数据集仅包含1036个定性数据点。分子的生物活性取决于剂量、时间和测试系统的可变性，这使得一致地注释这些数据更加困难。尽管如此，这些数据集中所包含的信息依然是预测化合物体内行为的模型建立的重要资源。经验模型，如量化结构-活性/性质关系（QSAR/QSPR）方法，利用机器学习模型预测分子性质，已被广泛用于帮助设计新药，特别是通过优化ADMET性质和避免常见的毒性的模式。ML模型如随机森林和支持向量机常常与化学数据一起使用，它们被称为描述符向量（即化学指纹），在机器学习中作为输入。最近，深度神经网络流行了起来；这些模型的输入是SMILES字符串或分子图像，而不是化学指纹，深度神经网络可以执行更复杂的多任务学习等任务。然而，与其他模型一样，它们的性能往往受到可用数据的限制 。

这些机器学习模型可用于创建“人工智能”系统，以帮助专家在药物设计中的进行决策。在本章中，我们描述了处理药物设计中一些最紧迫问题的机器学习方法，重点关注三个关键领域：虚拟筛选、计算机辅助合成规划（CASP）以及通过生成模型进行全新分子生成。如果能够创建在这些领域做出有效决策的人工智能系统，它将显著有助于候选药物的设计。尽管如此，目前广泛使用的许多机器学习方法在没有专家介入的情况下无法提供在现实药物设计问题中做出决策所需的信息；经常遇到的限制是缺乏有效的预测置信度和机理推理与用户的沟通。这些问题将在本章的最后一节中探讨。

参考资料：Thomas M, Boardman A, Garcia-Ortegon M, et al. Applications of artificial intelligence in drug design: opportunities and challenges[J]. Artificial Intelligence in Drug Design, 2022: 1-59.

注：英文原文中的Hits在本文中被翻译为了苗头化合物，Leads被翻译为了先导化合物。

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