罗德岛-病理生理学（节选）

第一章  应激

一、应激源

    引起应激反应的各种因素统称应激源，根据性质不同可以分为物理性、化学性、生物性和心理性应激源四大类

    根据来源的不同，可以分为内外环境因素、社会心理因素三大类第二节

二、应激时机体功能代谢改变及机制

应激相关神经结构包括新皮质以及边缘系统（limbic system）的重要组成部分，如杏仁体（amygdala）、海马（hippocampus）、下丘脑（hypothalamus）和脑桥蓝斑（locus ceruleus）等。应激时这些部位可以出现活跃的神经活动

在应激时最重要的神经内分泌反应是激活蓝斑-交感-肾上腺髓质系统（locus ceruleus-sympathetic-adrenal medulla system，LSAM）和下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统（hypothalamus-pituitary-adrenal cortex system，HPAC）。

此外还有胰高血糖素与胰岛素、抗利尿激素与醛固酮、β-内啡肽等应激反应中发挥着重要的作用

三、细胞的应激反应

细胞应激，当原核或真核细胞遭受各种明显的环境变化或遭遇射线，活性氧等导致大分子损伤时，能产生一系列适应性的变化，最终导致基因表达的改变

（一）热休克反应（Heat Shock Response，HSR）

HSR是指生物体在热刺激或者其他应激源的作用下，所表现出以热休克蛋白（Heat Shock Protein，HSP）生成增多为特征的细胞反应，HSR是最早发现的细胞应激反应，并且目前在源石病细胞里广泛发现HSP蛋白，实际上HSP不仅限于热应激，许多对机体有害的应激源包括低氧、缺血、活性氧、基因毒物质、源石等都可以快速诱导HSP的出现

（二）源石应激

源石应激是针对源石病的显著特征之一，源石的快速生长会导致细胞出现很明显的源石应激，可以激活机体的抗损伤反应，例如RSS（活性源石，reactive stone species）可激活细胞多条信号通路，如AP-1与NF-κB对源石的清理。目前发现抗氧化系统在清除ROS的同时也可以清除RSS，RSS可以诱导Cu-Mn-SOD、GSH-Px等抗氧化系统相关蛋白酶的表达，从而增强对RSS、ROS的清除，产生源石-氧化损伤特异性的保护作用。此外，NF-κB可以增强多种抗凋亡基因（Bcl-xl、c-FLIP-cIAPs等）的表达，提升细胞在源石环境下的抗凋亡率与存活力

四、源石应激与疾病

应激反应如果过长，无论是躯体还是心理，都能导致代谢异常与器官功能紊乱，从而导致疾病的发生，习惯上统一把对于源石产生的应激性疾病统称为源石-应激疾病

（一）源石应激与心血管疾病

源石应激时，SLAM与HPAC系统兴奋，释放大量儿茶酚胺和糖皮质激素，同时伴有ADH的释放与RAA系统的激活，从而导致心率增快，心肌收缩力增强，心排血量增加，血容量增加，血压升高，以保证脏器的供血需要。长期导致应激容易引发心血管的不利影响，促进血液内源石的循环与沉积，可能会引发致命后果

（1）心源性猝死（cardiac sudden death，CSD）

强烈的应激反应会导致心律失常，长期的交感-肾上素髓质的兴奋会导致冠状动脉痉挛，在心肌被源石损害的原有基础上加重心肌缺血，源石的高结晶伴随着已有病理侵害的基础上会导致心肌纤维断裂，心肌细胞的凋亡和坏死，此外还会引起心肌电活动异常，严重时可以诱发致死性心室纤颤（vemtricular fibrillation）和心脏源石性坏死（heart stone failure）导致猝死

（2）高血压

过度源石负荷容易提升血液晶体渗透压，同时源石应激可激活RAA系统、交感-肾上素髓质系统，导致小血管收缩，源石沉积、外周阻力增大；而糖皮质激素持续增高会增加血管平滑肌细胞对儿茶酚胺的敏感性；源石导致的神经兴奋、物理损伤可以引起血管壁增生变厚；源石与ADH的存在可以促进水钠潴留

（二）源石应激与消化道疾病

（1）功能性胃肠病（functional gastrointestinal disorder，FGID）是一类具有消化道症状而没有明确器质性变化或者生化指标异常的疾病，目前主流观点认为源石的不可勘测性与高损伤性是导致FGID存在的物理性因素

（2）源石应激性溃疡（stone stress canker，SSC）一种伴随着疼痛、食欲不振为异常特征的肠功能紊乱综合征，临床上以源石病患者II-IV期常见，I期罕见，如遇到其他应激性反应时，SSC的发病率可以高达75%-100%，严重时可以伴随肠穿孔、肠出血等严重情况

（三）源石应激与免疫疾病

（1）免疫功能抑制

源石结晶的产生容易沉积在巨噬细胞等免疫细胞内，通过损伤溶酶体导致溶酶体内酶外泄、损伤细胞膜导致细胞膜通透性增高，Ca2+内流加剧、影响线粒体电子传递链等一系列行为，从而损伤免疫系统

（2）自身免疫性疾病

源石性应激可以导致自身免疫性疾病，但是目前具体机制尚不清楚，发病率大约是0.1%-0.5%