换血年轻11.7岁、二甲双胍抗衰！硅谷富豪都在用的衰老检测上新了
若问2023上半，抗衰领域最出圈的实践者，谁不说一句硅谷极客Bryan Johnson。
十年前，饱受超重与重度抑郁折磨的他，8亿美元卖掉公司后，转身就把钱投向了自我疗愈与干预衰老。在追求健康长生路上，钱，对他而言，已无足轻重。
图注：Bryan Johnson执行他的抗衰计划前后对比图
而身体检测结果也告诉Johnson，这钱花得一点不冤枉：今年45岁的他，通过干预衰老，拥有了37岁的心脏、28岁的皮肤以及18岁的肺，在7个月内将自己的表观遗传年龄降低了5.1岁[1]。
图注：Johnson的衰老速度为0.76，意味着每365天，他只会衰老277天
Johnson用于评估自己身体年龄的DunedinPACE时钟，是22年初由哥伦比亚老龄化中心开发的全新表观遗传时钟，可对某个年龄段内的衰老速度进行精准评估[2]。也正是有生理年龄时钟的实时监测与真实反馈，Johnson才能找到于他而言高效、适用的“统一生活标准”。
生理年龄时钟，这一衰老干预的重要标尺，到今年，距其最初概念的提出已逾十年。从最初伴DNA甲基化规律而生[3]，到时下如iAge[4]、DunedinPACE[2]等时钟推陈出新，迅猛的发展势头，也足以让身为“时钟之父”的加州大学洛杉矶分校教授Steve Horvath都感到惊叹。
（特别预告：近期，时光派也将推出全新“时光尺3.1”衰老检测，欢迎读者们关注~）
那么近期，时钟家族又有何新进展？在它们的盖章论证下，哪几种抗衰手段再被力证有效？
放眼近半年，时钟家族可以说彻底“卷了起来”：预测准确度持续提高，涵盖种类持续拓展，搭建起了细胞级→多组织→多器官→多时钟整合平台的综合格局。
#1、细胞级时钟涌现，准确量化大脑衰老
许多严重影响人类晚年生活质量的疾病都与衰老息息相关，好比神经退行疾病的代表老年痴呆与帕金森症，在人均寿命不过50岁的几个世纪前，这类疾病实属罕见。
然因人类寿命不断延长，我们身体内微小至细胞，都要走向混乱，或许从细胞及细胞因子出发，寻找预测人类生理年龄的规律，是个好办法。
想法驱动实践，仅相隔半月，“细胞因子时钟（CyClo）”[5]与“细胞类型老化时钟”[6]，这两大细胞级时钟便相继发布。在两大研究队伍中，不乏巴克老龄研究所教授David Furman、Judith Campisi，以及加州大学洛杉矶分校Thomas Rando教授等诸多业内顶级大牛。
图注：与年龄相关的脑萎缩为非同质化过程：不同功能的脑网络与衰老、血液因子有关
图注：细胞类型特异性衰老时钟，用于量化大脑神经源性区域的衰老和恢复青春
更值得欣喜是，两种细胞级时钟除了能很好预测大脑衰老、辅助探寻认知衰退的治疗靶点，还有望应用在生物整体性衰老轨迹的预测上。指不定那天，刮几个细胞就能非常准确告诉你“今年过得怎么样”。
#2、首个多组织时钟诞生，直达关键细胞过程
细胞级时钟落地后，一直在思考、永远在革新的研究者们又有了想法：评估不同细胞之间的关键细胞过程，有可能突破经典时钟受实际年龄干扰的不足、构建更精准预测的时钟吗？
就在今年3月，卢森堡大学系统生物医学中心传来了好消息，利用计算生物学，研究人员设计出全球首个多组织衰老时钟——MultiTIMER[7]。
经过超7万转录组数据检验，MultiTIMER被证实可反映多种组织内的关键细胞过程，尤其能够准确辨别并提供功能异常的细胞信息，以便进行后期干预。
图注：使用功能可解释的多组织RNA时钟测量生物年龄
#3、器官时钟预测系统老化：这些器官一损俱损
细胞级与多组织衰老时钟已安排上，更高层级器官系统的年龄评估也有了新进展。
本月，由墨尔本大学医学院田野博士牵头，通过大量收集健康成年人的生物指标，学者们为我们身体的7个系统和3个脑区搭建了一套精密的年龄预测系统，成果发表在权威学术期刊Nature Medicine[8]。
图注：跨多个器官系统的异质性衰老与慢性病、死亡率预测
研究涉及了我们的心脏、肺、骨骼和肌肉、肾脏、肝脏、免疫、代谢功能，以及代表性脑区灰质、白质、大脑连接性。评估结果表明，不同器官系统的衰老程度存在高度异质性，且彼此之间还会相互干扰影响。
好比，如果你被告知肺部年龄大于你的实际年龄，那么你可能会拥有比常人更快老化的心血管，并且器官之间的串扰不会就此停下，接下来你的肾脏、肌肉骨骼、代谢功能也都要被迫迎接更快的衰老。
图注：使用器官特异性表型建立生物年龄预测模型
#4、多时钟整合进行时，平台化或成大势
生理时钟演化至今，底层逻辑从单一甲基化发展至多组学，关联的生物结构（细胞/组织/器官）也日渐完善，那么，问题来了：这么多衰老时钟，大家各有长短，都能在一定程度上量化衰老，想去用，该怎么选？难不成要拿自己当小白鼠，挨个去试？
构建一个能集各家之大长的综合平台，或许会是衰老时钟未来的发展趋势。
对此，氧化还原学先驱、哈佛医学院教授Vadim Gladyshev已开始布局，他与同事们一道，分析超过20万个人类和小鼠样本的生物年龄信息数据，并在整合多个时钟模型后，提出ClockBase——一个可用于人类生物年龄分析的综合平台[9]。
图注：ClockBase: 用于人类和小鼠生物年龄分析的综合平台
在ClockBase的整合时钟列表中，不乏Horvath、HannumAge、PhenoAge等经典时钟，而让“7个月年轻了5.1岁”的Bryan Johnson也心仪的DunedinPACE时钟也赫然在列。
为了便于用户体验，开发者们已贴心准备好时钟的在线版本。
图注：ClockBase官方首页，界面好看，附有演示指南，笔者亲测有手就会用
除了上述提及的新时钟外，就连衰老时钟的祖师爷Steve Horvath也在马不停蹄提升着自己表观遗传时钟的可用性[10]。近日，时光派也将推出全新“时光尺3.1”衰老检测，并全面升级TimeCure衰老综合管理服务，敬请期待。
但对普罗大众而言，相比学术研究上一派繁荣，生理时钟“真正用起来”——去指导衰老干预方案的制定与调整，或许更能让人感到兴奋。
换血、运动、二甲双胍，有幸成为近来“衰老时钟亲盖章”的有效抗衰策略。
借助生理时钟量化，换血能让老年小鼠的生理年龄平均逆转3.52个月，换算成人类的寿命约11.7年；而运动能让小鼠延寿近10%，并且无论是年轻鼠或老年鼠，都能从中受益[6]。
图注：小鼠测试中，换血与运动使老年鼠明显年轻化
而近来，因科技新贵、ChatGPT创始人Sam Altman服用而备受关注的二甲双胍，更是直接在人类血液测试中被证实具有降低生物学年龄的老年保护功效[11]。
图注：筛选人类逆龄疗法的衰老轨迹检测尺
许久没什么大动静的二甲双胍，突传捷报，不禁让人感叹：拥有“点石成金”投资眼光的Altman，这下是不是又“押对了”。
好钢得用刀刃上。衰老时钟时刻滴答作响，在避无可避的衰老面前，除了去拥抱它，我们更应找到自己身体的关键脆弱点，对其展开有效干预。
说不定此刻，Altman也正计划着检测下自己的生物学年龄，去制定能让自己高效抗衰的方案呢。作为一个普通民众，咱希望的是，届时大佬在抗衰上也能保有AI领域的开源精神，把自己的长寿清单分享一波。
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[1]https://www.bloomberg.com/news/features/2023-01-25/anti-aging-techniques-taken-to-extreme-by-bryan-johnson
[2] Belsky, D. W., Caspi, A., Corcoran, D. L., Sugden, K., Poulton, R., Arseneault, L., Baccarelli, A., Chamarti, K., Gao, X., Hannon, E., Harrington, H. L., Houts, R., Kothari, M., Kwon, D., Mill, J., Schwartz, J., Vokonas, P., Wang, C., Williams, B. S., & Moffitt, T. E. (2022). DunedinPACE, a DNA methylation biomarker of the pace of aging. eLife, 11, e73420. https://doi.org/10.7554/eLife.73420
[3] Horvath S. (2013). DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome biology, 14(10), R115. https://doi.org/10.1186/gb-2013-14-10-r115
[4] Sayed, N., Huang, Y., Nguyen, K., Krejciova-Rajaniemi, Z., Grawe, A. P., Gao, T., Tibshirani, R., Hastie, T., Alpert, A., Cui, L., Kuznetsova, T., Rosenberg-Hasson, Y., Ostan, R., Monti, D., Lehallier, B., Shen-Orr, S. S., Maecker, H. T., Dekker, C. L., Wyss-Coray, T., Franceschi, C., … Furman, D. (2021). An inflammatory aging clock (iAge) based on deep learning tracks multimorbidity, immunosenescence, frailty and cardiovascular aging. Nature aging, 1, 598–615. https://doi.org/10.1038/s43587-021-00082-y
[5] Markov, N. T., Lindbergh, C. A., Staffaroni, A. M., Perez, K., Stevens, M., Nguyen, K., Murad, N. F., Fonseca, C., Campisi, J., Kramer, J., & Furman, D. (2022). Age-related brain atrophy is not a homogenous process: Different functional brain networks associate differentially with aging and blood factors. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 119(49), e2207181119. https://doi.org/10.1073/pnas.2207181119
[6] Buckley, M., Sun, E., George, B., Liu, L., Schaum, N., & Xu, L. et al. (2022). Cell-type-specific aging clocks to quantify aging and rejuvenation in neurogenic regions of the brain. Nature Aging, 3(1), 121-137. https://doi: 10.1038/s43587-022-00335-4
[7] Jung, S., Arcos Hodar, J., & Del Sol, A. (2023). Measuring biological age using a functionally interpretable multi-tissue RNA clock. Aging cell, e13799. Advance online publication. https://doi.org/10.1111/acel.13799
[8] Tian, Y., Cropley, V., Maier, A., Lautenschlager, N., Breakspear, M., & Zalesky, A. (2023). Heterogeneous aging across multiple organ systems and prediction of chronic disease and mortality. Nature Medicine. https://doi: 10.1038/s41591-023-02296-6
[9] Ying, K., Tyshkovskiy, A., Trapp, A., Liu, H., Moqri, M., Kerepesi, C., & Gladyshev, V. (2023). ClockBase: a comprehensive platform for biological age profiling in human and mouse. https://doi: 10.1101/2023.02.28.530532
[10] Dec, E., Clement, J., Cheng, K., Church, G., Fossel, M., & Rehkopf, D. et al. (2023). Centenarian clocks: epigenetic clocks for validating claims of exceptional longevity. Geroscience. https://doi: 10.1007/s11357-023-00731-7
[11] Shen, X., Wu, B., Jiang, W., Li, Y., Zhang, Y., & Zhao, K. et al. (2022). Scale bar of aging trajectories for screening personal rejuvenation treatments. Computational And Structural Biotechnology Journal, 20, 5750-5760. https://doi: 10.1016/j.csbj.2022.10.021
