专家讲堂 | 陆正齐教授：淀粉样脑血管病和CADASIL的研究进展
作者：秦冰 卢婷婷 欧楚韵 陆正齐（中山大学附属第三医院神经科）
淀粉样脑血管病（CAA）、伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）均为脑小血管病较为常见的临床类型，但两者的临床、病理、致病机制和影像学差别很大。下面分别对这两个病的病因、致病机制、临床和影像学进展进行综述。
一、CAA研究进展
CAA是β淀粉样蛋白（Aβ）沉积于脑血管造成神经血管单元损伤所导致的脑小血管病。老年、高血压、糖尿病、较高的体重与BMI等脑血管病危险因素以及APOE4基因与CAA发病有关。
Aβ在脑膜和皮质小血管壁内的沉积，主要见于小动脉和毛细血管，偶可发生于小静脉。继发于Aβ沉积的病理改变既可以引起血管壁破裂，产生脑叶自发性出血、微出血、大脑凸面蛛网膜下腔出血（cSAH）及其演变形成的皮质表面含铁血黄素沉积（cSS），也可以导致白质高信号（WMH）和皮质微梗死（CMI）等缺血性改变。
CAA在老龄人群中的发病率极高，国内外研究表明，在80岁的人群中，CAA的患病率高达50%。CAA中的血脑屏障破坏，可导致患者的认知功能下降，并可转化成急性颅内出血。CAA是增龄相关脑出血和认知功能障碍的主要病因。然而，目前仍缺乏针对CAA的特异有效的治疗方法。
CAA的特征性病变是Aβ在脑血管中的沉积。小胶质细胞是大脑中清除淀粉样蛋白的主要细胞之一。因此，小胶质细胞对Aβ的及时吞噬清除，对遏制或逆转CAA的病情具有重要意义。然而，国内外研究表明，CAA病灶中小胶质细胞的吞噬功能受损，无法及时清除病灶中沉积的淀粉样蛋白。至今，CAA病灶中小胶质细胞吞噬功能下调的具体机制尚不明确。
我们的前期研究表明，CAA大脑病变中过量吞噬Aβ的小胶质细胞吞噬清除功能下降，并分化为衰老相关分泌表型（SASP），通过合成CD5L，导致周围的小胶质细胞的衰老。因此我们推测，CAA大脑病变中过量吞噬淀粉样蛋白的小胶质细胞通过SASP导致全脑小胶质细胞衰老、吞噬功能下降，引起淀粉样蛋白在大脑中的进一步沉积；阻断小胶质细胞SASP的CD5L的功能及其下游信号通路，可抑制淀粉样蛋白导致小胶质细胞衰老的作用，上调小胶质细胞对淀粉样蛋白的吞噬清除功能，从而遏制CAA的发展。
二、CADASIL研究进展
临床上多数CADASIL患者早期表现为偏头痛、情绪和睡眠障碍，以后反复的短暂性脑缺血发作、小卒中发作，以致进展为认知功能下降、假性球麻痹、步态不稳需坐轮椅和二便失禁。
CADASIL是由19号染色体上NOTCH3基因突变导致的遗传性小动脉脑血管病。目前确诊手段为NOTCH3基因突变检测和皮肤活检出嗜锇颗粒（GOM）。
突变体的NOTCH3蛋白主要表达在成人的小动脉的平滑肌（SMC）周围。多项证据表明NOTCH3是末梢动脉，尤其是脑动脉平滑肌的主要NOTCH受体。试验研究证实NOTCH3是参与动脉分化和这些血管SMC成熟的关键物质。因此NOTCH3是小动脉正常功能所必需的。当血管内压力增高或降低时，末梢动脉和小动脉收缩或舒张，这种现象称为肌源性反应，主要维持系统性血压改变时的脑血流量（CBF）的自调节。在缺乏NOTCH3的小鼠中，包括脑动脉在内的末梢动脉的肌源性紧张显著下降，CBF的自调节功能被改变，对缺血性卒中更易感。
NOTCH家族蛋白实质上是细胞表面的跨膜受体，在相邻细胞间传递信号，NOTCH信号通路高度保守，在胚胎生长过程中的血管发育方面起重要作用。NOTCH3基因包含33个外显子，编码的NOTCH3受体含2321个氨基酸，其细胞外区域含有34个表皮生长因子样重复序列EGFR及3个富含半胱氨酸重复序列，通过二硫键与跨膜及胞内区域相连。目前该基因有150多种突变与CADASIL有关，均集中在2~24号外显子上，其编码EGFR。突变导致奇数半胱氨酸残基，破坏了二硫键配对，使NOTCH3蛋白在胞外异常聚集，有些突变则会影响配体结合和之后的信号传导。
据统计，高加索人群中NOTCH3第4号外显子突变最多见，其次为3号、11号外显子。在亚洲人群中，4号外显子突变率最高，占40%以上，其次为11、3、18号外显子。因此，CADASIL患者的NOTCH3基因突变主要集中在4号和11号外显子上。影像最突出的表现是MRI的Flair序列上双侧颞级、对称性外囊及额叶下部侧脑室前部的对称性高信号病灶，虽然以脑出血为首发症状的CADASIL不多，但是对CADASIL患者完善头颅MR的SWI序列可见多发微出血，大多位于高血压性脑出血部位，如基底节区等。最近我们的研究发现，NOTCH3基因突变体通过肠道埃希杆菌激活巨噬细胞产生细胞间黏附分子-1（ICAM-1）破坏平滑肌细胞引起血管炎。我们称之为NOTCH3相关血管炎（图1）。临床上在基底节、脊髓和侧脑室旁产生类似多发性硬化的脱髓鞘病变，增强后类似多发性硬化的强化病灶。
特邀专家
国家重点学科、中山大学附属第三医院（简称中山三院）神经科主任，脑病中心常务副主任，教授，博士生导师。美国匹茨堡大学高级访问学者。
广东省医学会神经病学分会主任委员。
中国卒中学会脑小血管病分会主任委员。
国家卫生健康委突出贡献专家。
主要研究领域：脑血管病、衰老与大脑疾病、自身免疫性疾病。
主要学术成就：获得国家自然基金5项，省、部级重大基金8项，省自然和省计划项目10项；以第一作者或通讯作者发表SCI论文60余篇，包括科学子刊（science advances）、自然子刊（Signal Transduction & Targeted Therapy）、Stroke等，在《中华神经科杂志》《中华医学杂志》《中华神经医学杂志》等国内核心期刊发表论文238篇。
科技进步奖：以第一完成人获得省科技厅科技进步二等奖1项，第二完成人获得省科技进步二等奖2项。
书籍：主编身份出版2本书籍，副主编身份出版2本书籍。
