Nat子刊: 如何提高基于生物样本库的抑郁症遗传研究的准确性？
近日，Andrew Dahl和Na Cai等人探讨了如何改进生物信息库中与重度抑郁症（MDD）相关的遗传研究。他们提出，结合不同类型的表型—既有大样本但低特异性的浅层表型，也有小样本但高特异性的深层表型—能显著提升研究的效果。
通过整合多种MDD相关表型，作者能更准确地进行全基因组关联研究（GWAS）和多基因风险评分（PRS）。此外，他们提出了一种新型的基于PRS的多效性指标，证实了这种估算方法在保持遗传结构特殊性的同时，增强了GWAS的力量和PRS的预测准确性。
他们的成果发表在最新一期的Nature Genetics杂志上，名为 “Phenotype integration improves power and preserves specificity in biobank-based genetic studies of major depressive disorder”
虽然MDD是全球最普遍的精神难题，其成因大多仍是谜团。最新研究通过GWAS开始揭示风险因素，发现增加样本量和深入分析表型是关键。这不仅提高了对遗传影响的准确估计，还增强了研究的力度和准确性。尽管研究者面临预算限制，必须在样本量和表型深度间权衡，但如何选择仍存争议。
本研究提出一种新策略（图1），整合UKB中与MDD相关的表型数据，以增强研究的综合性。作者通过表型估算显著提升了对MDD表型的分析力度和精确度。此外，他们还开发了新技术，对非特异性信号进行校正，并通过多特征分析来研究表型的综合效应。
图1.研究概述
1. 表型估算增加了有效的样本量
在UKB里，作者深入探讨了MDD的细致标准。通过结合在线心理健康问卷（MHQ）的数据，识别了16297例MDD病例和50867例对照组。此外，他们还研究了MDD的基本特征，包括217种与抑郁症相关的表现。利用SoftImpute技术数据和深度学习算法AutoComplete，提高了对抑郁症现象的估算数据和其准确度。
2. 表型估算提高了GWAS力量
在这项研究中，作者通过GWAS分析了实际观察到的及估算的LifetimeMDD（一生中至少一次抑郁症）案例。结果显示，估算数据揭示了更多遗传位点（图2）。分析表明，估算方法能捕捉到与实际观察到的LifetimeMDD相似的遗传信号。此外，作者还发现这些遗传位点在不同抑郁症队列中具有一致的效果。他们还探讨了LifetimeMDD的多基因结构，显示估算值虽然遗传性略低，但与观察值在遗传相关性上非常接近。
图2.观察到和估算的LifetimeMDD的遗传结构
3. 全表型因素指数抑郁症风险的基因多效性
在SoftImpute中，作者分析了关键因素，以识别影响表型相关性的主导因素。通过两个统计指标，他们突出了最重要的因素（图3）。作者探究了这些因素的遗传基础，发现它们在遗传层面的影响差异显著。例如，某些因素与年龄紧密相关，而另一些因素则与社会经济地位和教育程度相关。最后，他们分析了这些因素与抑郁症表型的遗传相关性，发现遗传相关性与因素负荷紧密相关。
图3. 描述驱动 SoftImpute 的主要潜在因素
4. MTAG提高了GWAS力量，但对输入很敏感
在寻找更佳的遗传性疾病预测方法中，作者尝试：利用METAG技术对多个GWAS的数据进行整合分析。通过对六组不同的GWAS数据使用METAG，他们发现这种方法能有效增加我们对终身抑郁症遗传标记的识别（图4）。尤其是当我们将抑郁症家族史和环境因素纳入分析时，GWAS的命中率显著提高。此外，随着输入表型的增多，GWAS命中数也相应增加，这可能是由于METAG在提高力量的同时也增加了假阳性的风险。
图4.不同输入表型选择的METAG结果
5. 表型估算和MTAG提高了PRS的准确性
作者深入探索了PRS在预测MDD方面的准确性。通过对UKB的数据进行分析，作者使用十倍交叉验证的方法来测试这些PRS的效果。他们的比较涵盖了从不同数据来源构建的PRS，包括UKB、GPpsy数据库以及PGC和iPSYCH。
他们发现，使用特定的方法（如SoftImpute和AutoComplete）构建的PRS在预测MDD方面的效果比其他方法更佳，甚至比基于更大样本量的23andMe数据更准确（图5）。此外，还发现MTAG技术在PRS的构建中显示出独特的优势，尤其是在处理多个不同的输入数据时。
图5.使用观察、估算和/或元分析的MDD的PRS性能
6. PRS特异性的新指标
在探索UKB数据时，作者发现结合不同的表型可以提高MDD的PRS准确性，但这可能降低MDD的特异性。为了评估这种效果，他们比较了MDD与其他表型的PRS预测准确性，并引入“PRS多效性”指标来衡量其通用性。分析显示，与MDD紧密相关但稍有差异的表型，如普通心理问题（GPpsy），通常具有较高的PRS多效性。此外，他们发现不同的PRS整合策略，如MTAG方法，其特异性和灵敏度表现各异。
图6.表型范围的 PRS 多效性量化了非特异性
总结
作者探讨了如何通过结合多种MDD表型，提高GWAS和PRS的效力和准确性。他们发现，混合表型提升了GWAS的功效，同时保持了MDD的遗传结构。此外，他们讨论了表型整合在基于生物库的遗传研究中的广泛适用性，以及其对遗传研究公平性的复杂影响。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41588-023-01559-9
参考文献
Dahl A, Thompson M, An U, Krebs M, Appadurai V, Border R, Bacanu SA, Werge T, Flint J, Schork AJ, Sankararaman S, Kendler KS, Cai N. Phenotype integration improves power and preserves specificity in biobank-based genetic studies of major depressive disorder. Nat Genet. 2023 Nov 20. doi: 10.1038/s41588-023-01559-9. Epub ahead of print. PMID: 37985818.
编译作者：Ayden（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
