药理学第一章绪言及第二章药物代谢动力学

第一章 绪言

药理学是研究药物与机体（含病原体）相互作用及作用规律的学科，它既包括研究药物对机体的作用及作用机制的药物效应动力学（药效学），也包括研究药物在机体影响下发生的变化及其规律的药物代谢动力学（药动学）。

第二章 药物代谢动力学

研究药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）ADME

掌握

1、影响药物通透细胞膜的因素

1）药物的解离度和体液的酸碱度：药物解离度取决于体液PH和药物解离常数Ka。解离常数的负对数为Pka，表示药物解离度，是指药物解离50%时所在体液的PH。

注意：①分子越多，通过膜的药物越多。分子越少，通过膜的药物越少。②分子型药物疏水亲脂，易通过细胞膜。离子型药物亲水疏脂，不易通过细胞膜（离子障现象）。

2）药物的浓度差以及细胞膜的通透性、面积和厚度

 

C1-C2为膜两侧药物浓度差

3）血流量：可以改变细胞膜两侧药物浓度差。

4）细胞膜转运蛋白的量和功能

2、pKa与pH的关系

弱酸性药物： 

弱碱性药物： 

3、药物的体内过程及影响因素

 吸收：药物自用药部位进入血液循环的过程。

吸收速度：静脉注射＞呼吸道吸入给药＞舌下吸收＞直肠吸收＞肌肉注射＞皮下注射＞口服＞皮肤给药

1）口服给药吸收主要部位是小肠。 

2）注射给药：静脉注射无首过消除。肌内注射和皮下注射主要是简单扩散＋滤过，吸收快而全。

3）舌下给药：避开首过消除。如硝酸甘油舌下含服。

4）呼吸道吸入给药：气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速 （沙丁胺醇、

色苷酸钠极微颗粒）。

5）局部给药：皮肤、黏膜（眼、鼻、阴道）吸收。 脂溶性药物可通过皮肤/黏膜进入血液。

如硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油软膏。

 分布：药物吸收后从血液循环到达机体各个器官和组织的过程。

1）组织器官血流量 循环速度快的脏器脑、肝、肾、肺分布较快，随后还可以再分布。如静注的硫喷妥钠先脑分布，后释放70%储存于脂肪，起效快、作用时间短。

2）血浆蛋白结合率 清蛋白——弱酸性药物

         α1-酸性糖蛋白——弱碱性药物

脂蛋白——脂溶性强的药物

注意：药物与血浆蛋白结合的特异性低，与相同血浆蛋白结合的药物间可发生竞争性置换。如抗凝血药华法林与保泰松合用时，结合型的华法林被置换出来，血浆浓度增高，抗凝作用增强，严重出血。

3）组织细胞结合

4）体液PH和药物解离度

某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周，并从尿内排出？

口服碳酸氢钠碱化血液——促进由脑向血浆转运；

碱化尿液——减少肾小管重吸收，促进药物从尿排出。

注意：升高血液PH可使弱酸性药由胞内转至胞外，降低血液PH可使弱酸性药物向胞内转运。弱碱性药物反之。

5）体内屏障

血脑屏障 炎症时（脑膜炎），通透性↑，大剂量青霉素有效

胎盘屏障 对药物转运无屏障作用。

血眼屏障 多局部用药。

 代谢：药物吸收后在体内经酶或其他作用发生一系列的化学反应，导致药物化学结构上的转变，又称生物转化。

①药物经过代谢后，其药理活性或毒性发生改变（大多数灭活；少数前药活化，如可的松在肝内转化为氢化可的松）；极性增大。

药物代谢器官：主要在肝脏，其他如胃肠、肺、皮肤、肾

②Ⅰ相反应通过氧化、还原、水解，在药物结构中引入或脱去功能基团（-OH、-NH2、-SH）而生成极性增加的代谢产物。

Ⅱ相反应是结合反应。即药物功能基团结合葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等，生成极性大，水溶性高的结合物而经尿液排出。

一般是先Ⅰ再Ⅱ，但异烟肼代谢是先Ⅱ后Ⅰ。

 排泄：药物以原形或代谢产物的形式经不同途径排出体外的过程。

药物及其代谢产物主要经肾脏从尿液排泄，其次经胆汁从粪便排泄。

肠肝循环：经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环即为肠肝循环。

主要方式有肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收以及消化道排泄。

4、首过消除/首过代谢/首过效应及在吸收中的意义

从胃肠道吸收的药物在到达全身血液循环前被肠壁和肝脏部分代谢，从而使进入全身血液循环内的有效药物量减少的现象。

意义：首过消除高时，机体可利用的有效药物量少，要达到治疗浓度必须加大用料剂量，但因剂量加大，代谢产物也会明显增多，可能会产生代谢产物的毒性反应。为避免首过消除可采取舌下及直肠给药。

5、药物分布中，血脑屏障和胎盘屏障的意义

见上

6、药物的生物转化和生物利用度

见下

7、肝药酶的诱导剂和抑制剂

酶诱导剂 ：增高药物代谢酶活性，加快药物代谢。苯巴比妥、利福平，环境污染物等。

 自身诱导作用：有些药物本身就是其所诱导的药物代谢酶的底物。（苯巴比妥、格鲁米特、苯妥英钠、保泰松）

• 酶抑制剂 ：降低药物代谢酶活性，减慢药物代谢。西咪替丁、异烟肼、普罗地芬等竞争酶的代谢途径。

8、一级消除动力学和零级消除动力学

写在前面：

1）房室模型是将整个机体视为一个系统，并将该系统按动力学特性划分为若干个房室，把机体看作是若干房室组成的一个完整系统。分为一室模型、二室模型和多室模型（只要体内某些部位的转运速率相同，均可视作同一房室）。

①一室模型：药物再全身各组织部位的转运速率相同，把整个机体视为一个房室。

需要注意一室模型并非意味着所有组织在任意时刻的药物浓度均相等，但要求机体各组织药物水平能随血浆药物浓度的变化平行地变化。

②二室模型：中央室（血流丰富组织，药物分布能瞬间与血液平衡）。周边室（血液供应较少的组织，药物分布达到与血液平衡时间较长）。

药物先分布于中央室，后分布于周边室。药物从中央室消除

二室模型的静脉注射药-时曲线呈双指数衰减。前一段直线称分布相/α相，此期血浆药物浓度迅速下降；后一段直线称消除相/β相，此期血浆药物浓度缓慢下降。

 

2） 

 一级消除动力学：单位时间内消除药量与血中药物浓度成正比，消除药量不恒定；大多数药属此类型消除；有恒定的t1/2，消除速率不变，仅取决于Ke。线性动力学。

 零级消除动力学：单位时间内消除药量恒定，与血药浓度无关，为定量转运，药物消除量达到饱和；t1/2不恒定，给药剂量越大，t1/2越大。非线性动力学。

 

补充：混合消除动力学是指某些药物在低浓度（低剂量）时按一级动力学消除，当达到一定高浓度（高剂量）时，消除能力饱和，单位时间内消除药量不变。如，苯妥英钠、乙醇、水杨酸等。

9、药动学重要参数

1）峰浓度Cmax：血管外给药时药-时曲线的最高点。

2）达峰时间Tmax：到达Cmax的时间。反映药物进入全身循环的速度。

3）曲线下面积AUC：药-时曲线下所覆盖的面积。反映药物吸收进入血液循环的相对量。

4）生物利用度F：指药物经血管外途径给药后吸收进入全身血液循环的相对量和速度。故静注时F为100%。

分为

 

相对生物利用度是判定两种药物制剂是否具有生物等效性的依据。

5）表观分布容积Vd：指当血浆和组织内药物分布达到平衡时，体内药物按血浆药物浓度在体内分布所需体液容积。

用途：①推测药物在体内的分布范围。

地高辛：0.5mg 0.78 ng/ml

 Vd= 641 L

主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织。

②估算用药剂量

③Vd 越小，药物排泄越快，体内存药时间越短。

6）消除速率常数Ke：对于正常人， Ke基本恒定。如0.18/h表示每小时消除前一小时末体内剩余药量的18%。

7）消除半衰期t1/2：血浆药物浓度下降一半所需要的时间。给药间隔为1个半衰期。但若半衰期短的药物毒性小时，可加大剂量并使给药间隔长于半衰期。

10、消除半衰期及其意义。

了解

1、药物跨膜转运的方式

1）被动转运（主要） 顺浓度转运；无需载体；无特殊选择性；不消耗能量；无饱和现象和竞争抑制现象；无部位特异性。

①滤过/水溶性扩散：水溶性的极性或非极性药物分子借助于流体静压/渗透压随液体通过细胞膜的水通道而进行的跨膜转运。

绝大多数药物可经毛细血管内皮细胞空隙滤过。

②简单扩散/脂溶性扩散（最主要）：脂溶性药物溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜。

油水分配系数（脂溶性）和浓度差越大，扩散就越快。

药物在具有脂溶性的同时还要有一定的水溶性。

2）载体转运 需载体；部位特异性；选择性；饱和性；竞争性抑制。

①主动转运：药物借助载体或酶促系统的作用，从低浓度向高浓度侧的跨膜转运。消耗能量。

②易化扩散：药物在细胞膜载体的帮助下由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。不消耗能量。如在小肠上皮细胞、脂肪细胞、血脑屏障血液侧的细胞膜中，单糖类、氨基酸、季铵盐类药物的转运属于易化扩散；葡萄糖进入红细胞内和甲氨蝶呤进入白细胞均属于易化扩散。

3）膜动转运 大分子跨膜

①胞饮②胞吐

2、稳态血药浓度、维持量、负荷剂量

稳态血药浓度：多次口服给药，直至从体内消除的药物量和进入体内的药物量相等而达到平衡，此时的血浆药物浓度称稳态血浆浓度。该过程的时间仅取决于药物的t1/2。提高给药频率和增加给药剂量均不能使稳态血浆浓度提前。

靶浓度：有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度（Css）。

负荷剂量： 首次剂量加大，然后再给予维持剂量，使稳态血药浓度提前产生。