提高6倍NAD+！最全NMN、NR临床试验综述，不老药之名花落谁家？
近期，美国科罗拉多大学Kaitlin A Freeberg团队在牛津大学出版社出版的《老年医学》期刊上刊登了一篇重磅综述[1]，基于近25项NAD+补充剂的人体临床试验，全面、客观、严谨地分析了三种NAD+补充途径——烟酰胺单核苷酸（NMN）、烟酰胺核苷（NR）、NR+紫檀芪对各年龄段健康群体和疾病群体的影响，尤其是对老年人的影响。
这些NAD+前体补剂是否安全可靠？哪一种能更有效地提升NAD+水平？谁又在临床表现上更胜一筹？
NAD+即烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，它是细胞能量代谢和营养感知的中心分子。研究表明，随着年龄增长，人体内NAD+浓度下降约10%~80%[2]。许多疾病都与NAD+水平降低有关，例如代谢失调、癌症和神经退行性疾病[3]。
提高NAD+水平能够改善生理功能，增加健康寿命。因此，将NAD+丰度恢复到年轻健康时的水平，在衰老干预研究领域一直十分盛行。
每当谈到NMN、NR这类NAD+补剂时，总有质疑其可靠性和安全性的声音，认为纯属保健品、智商税。但实际，NAD+前体目前已被证实在衰老、肥胖或阿尔兹海默小鼠模型中有良好的效果，只是在人体抗衰上的潜力尚不明晰。
这次，研究团队充分分析了已知的临床试验，结果如何？
图注：已发表的NAD+补剂临床试验示意图；对象包括年轻/中年/老年人，肥胖群体、患病群体
谈到NAD+补剂，NMN是当之无愧的明星产品。NMN为什么这么受欢迎？一起来看一下。
No.1
普通健康人群
在9项为期4周~12周的试验中，受试者接受了最高剂量为1200 mg/天的NMN，未报告有不良反应，耐受良好。
其中，每天服用250mg的NMN，12周后受试者全血NAD+水平最多能升高6倍[4]；血清中烟酰胺浓度可提高约60%[5]。每天300 mg服用8周的实验中，则观察到参与者血液烟酰胺的丰度增加4倍，同时伴随着血红蛋白A1c（血糖浓度指标）的下降和高密度脂蛋白胆固醇的升高。
在运动方面，每天服用250mg的NMN，坚持12周，可使65岁参与者的步行速度和握力大小显著增加[6]；每天服用600mg以上，40~65岁人群的六分钟步行测试结果比实验前增强约1.5倍。
但是，NMN在逆转生理年龄上倒是表现一般。新加坡国立大学Andrea B. Maier团队采用了血液年龄时钟检测了80名参与者的生理年龄变化。结果显示，60天后对照组血液年龄显著上升，相反，服用了NMN组的血液生理年龄基本没有变动，只有600mg剂量组出现了“逆龄”状态。
图注：Maier试验结果：A. NAD+水平；B. 6分钟步行测试；C. 血液生理年龄
在部分实验中，服用NMN后参与者的血液学、临床生化检查、尿液分析、骨骼肌质量、血压、动脉硬度、睡眠质量等指标未观察到明显变化。
No.2
肥胖和患病人群
如果说NMN在上述某些指标上的“失灵”是由于研究对象为健康群体，那么，它在肥胖和疾病群体上又有怎样的表现呢？
文章回顾了三项针对肥胖群体的试验，结果显示，短期内以2000mg/天的剂量摄入NMN，全血NAD+浓度可增加约200%[7]。停止治疗后，相关NAD+代谢物会降低至基线水平。
另外，日本大阪大学医学院Hiromi Rakugi团队在NMN治疗糖尿病、身体机能受损的老年男性研究中发现[8]，平均年龄81岁的参与者持续服用24周NMN，都是安全和有效的。美中不足的是，该试验没有测量NAD+指标，且未观察到握力或步行速度的改善。
小结
综上可知，长期服用NMN在人体内是安全耐受的，对提高人体NAD+水平、增强运动能力的作用毋庸置疑，在600mg剂量下展现出了“逆生长”的潜能，让人眼前一亮。但需要看到，NMN对某些指标影响较不明显，还没能达到“抗衰全能王”的地步。那么，它的竞争对手NR是否有更惊人的临床结果呢？
目前，许多NR临床研究重点在于提高NAD+水平和相关代谢物的安全性和有效性，探究其对心血管、代谢、运动、骨骼肌和脂肪组织功能的影响。
No.1
普通健康人群
在四项针对健康人群的临床试验中，和NMN一样，NR的最高耐受剂量可以达到2000mg，该剂量下，8天内受试者平均全血NAD+丰度可提高2倍[9]。如果将上述剂量砍半，服用6周后也能看到NAD+水平增长60%，NR的产物烟酸腺嘌呤二核苷酸（NAAD）增加约7倍[10,11]。
除了提升NAD+及代谢产物浓度外，英国伯明翰大学Yasir S. Elhassan和Gareth G. Lavery还在试验中发现，补充NR对调节衰老12标识之一的炎症具有潜力——可降低平均年龄70~80岁参与者的血浆炎症标志物水平（约50%~70%）[12]；科罗拉多大学Christopher R. Martens的试验显示，NR能够降低静息收缩压和动脉硬度，在收缩压高于120mmHg的患者中尤为明显[11]。（但这个结果可以先画个小问号，因为有学者认为校正后的数据无统计学意义。）
图注：Elhassan试验示意图：NAD+代谢物增加、炎症因子降低、线粒体相关转录组减少、线粒体生物能量无明显变化
No.2
肥胖和患病人群
迄今为止，持续时间最长的肥胖人群NR试验由芬兰赫尔辛基大学医学院Helena A. K. Lapatto团队完成，为期5个月。二十对不同体重指数（平均BMI=30kg/m2）的双胞胎每天口服NR，剂量从250 mg逐渐递增至1000 mg[13]。
研究发现，NR促进了肌肉中线粒体的合成和卫星细胞分化，对肌肉和白色脂肪组织的基因表观遗传或许也有影响。不过，NR对白色脂肪组织中的线粒体合成影响不够显著，参与者的体重和脂肪百分比反而有所增加。这对想要减重的小伙伴可不是个好消息。
在三项患病人群的试验中，补充NR减少了平均年龄64岁帕金森大脑中的炎性代谢物，增强了共济失调患者的DNA修复受损、氧化应激反应和能量代谢，对老年心衰患者的炎症基因表达降低也起到了一定的作用。尤其是，剂量增加至2000mg/天时，患者依然耐受。
小结
综上可知，健康人群服用NR可测得的NAD+丰度最高提升2倍，但与最高增加6倍的NMN相比还是略逊一筹。不过，NR在缓解炎症、降低血压和动脉硬度上的表现“大有可为”，鉴于慢性炎症和线粒体是衰老和许多年龄相关疾病的标志，这是未来抗衰老研究值得关注的地方。需要注意，部分健康人群的试验结果中，没有发现NR对线粒体生物能量、握力、血压、体重、血脂等指标产生影响。
一个好汉两个帮，如果给NR搭配上紫檀芪是否能大力出奇迹呢？
紫檀芪被认为是哺乳动物NAD+所需的SIRT-1酶激活剂，它在维持细胞稳态的许多功能中起着关键作用。但目前NR+紫檀芪联合干预的试验数量较有限，文章仅涵盖了四项相关研究。因此下文将健康群体与患病群体的试验结果合并讨论。
图注：综述中四项NR+紫檀芪试验概括图（PT：紫檀芪）
在健康老年群体中，服用最高剂量为1000 mg NR + 200 mg紫檀芪耐受良好，NAD+水平可升高近3倍[14]，确实优于单独补充NR的表现。不过，两周内补充这么高的剂量，并未观察到对肌肉功能产生的影响，还伴随着骨骼肌损伤风险。
相反，补充低剂量的250mg NR+50 mg紫檀芪，8周内就能看到对健康老年人的心血管和肝功能产生积极影响[15]，坚持服用26周能够减少非酒精性脂肪肝中年患者的炎症标记物、缓解肝脏损伤[16]。同时，对平均年龄70岁的参与者进行六分钟步行、30秒椅子站立的测试结果也表明，NR搭配紫檀芪可以改善运动能力。
针对渐冻症患者的实验结果则显示，采用NR+紫檀芪联用疗法，可以改善患者的肺活量和肌肉力量，适度降低脂肪重量，相应增加骨骼肌重量。
小结
在紫檀芪加持下，低剂量NR可以事半功倍地将NAD+水平提升3倍之多。同时，这种联合疗法还体现出改善心血管疾病、缓解炎症、增强肝、肺和肌肉功能的潜力。但目前还缺乏直接对比单独使用NR和这种疗法的试验，因此，其最佳的临床给药模式有待进一步挖掘。
时光派点评
从2022年全球市场销售额看，NMN市场规模约为2.802亿美元，而NR市场规模估计为9134万美元[17, 18]，体现了人们对于提高NAD+水平的热衷。
但正如文章所述，已发表的临床研究总体样本量小、人群特征存在差异、给药剂量和持续周期不一，目前还不能确定NMN或NR对于衰老以及衰老指标的具体影响，未来该领域可能有更多研究。
另外，NAD+前体，如NR与紫檀芪的联用效果更佳，启发了我们可以将NAD+前体与其他补剂连用，同时还可以辅以桑拿、有氧运动、热疗等方法，或许可以更好地发挥补剂的潜能！
—— TIMEPIE ——
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[1]Freeberg, K., Udovich, C., Martens, C., Seals, D., & Craighead, D. (2023). Dietary supplementation with NAD +-boosting compounds in humans: Current knowledge and future directions. The Journals Of Gerontology: Series A. doi: 10.1093/gerona/glad106
[2]Guest J, Grant R, Mori TA, Croft KD. Changes in oxidative damage, inflammation and
[NAD(H)] with age in cerebrospinal fluid. (2014) PLoS One. 9(1) :e85335. doi:10.1371/journal.pone.0085335
[3]Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, Verdin E. (2021) NAD+ metabolism and its roles in
cellular processes during ageing. Nat Rev Mol Cell Biol. 22(2):119-141. doi:10.1038/s41580-020-00313-x.
[4]Igarashi, M., Nakagawa-Nagahama, Y., Miura, M., Kashiwabara, K., Yaku, K., & Sawada, M. et al. (2022). Chronic nicotinamide mononucleotide supplementation elevates blood nicotinamide adenine dinucleotide levels and alters muscle function in healthy older men. Npj Aging, 8(1). doi: 10.1038/s41514-022-00084-z
[5]Katayoshi, T., Uehata, S., Nakashima, N., Nakajo, T., Kitajima, N., Kageyama, M., & Tsuji-Naito, K. (2023). Nicotinamide adenine dinucleotide metabolism and arterial stiffness after long-term nicotinamide mononucleotide supplementation: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Scientific Reports, 13(1). doi: 10.1038/s41598-023-29787-3
[6]Igarashi, M., Nakagawa-Nagahama, Y., Miura, M., Kashiwabara, K., Yaku, K., & Sawada, M. et al. (2022). Chronic nicotinamide mononucleotide supplementation elevates blood nicotinamide adenine dinucleotide levels and alters muscle function in healthy older men. Npj Aging, 8(1). doi: 10.1038/s41514-022-00084-z
[7]Pencina, K., Lavu, S., dos Santos, M., Beleva, Y., Cheng, M., Livingston, D., & Bhasin, S. (2022). MIB-626, an Oral Formulation of a Microcrystalline Unique Polymorph of β-Nicotinamide Mononucleotide, Increases Circulating Nicotinamide Adenine Dinucleotide and its Metabolome in Middle-Aged and Older Adults. The Journals Of Gerontology: Series A, 78(1), 90-96. doi: 10.1093/gerona/glac049
[8]Akasaka H, Nakagami H, Sugimoto K, et al. (2023) Effects of nicotinamide mononucleotide on
older patients with diabetes and impaired physical performance: a prospective, placebo-
controlled, double-blind study. Geriatr Gerontol Int.23(1):38-43.
doi:10.1111/ggi.14513
[9]Airhart, S., Shireman, L., Risler, L., Anderson, G., Nagana Gowda, G., & Raftery, D. et al. (2017). An open-label, non-randomized study of the pharmacokinetics of the nutritional supplement nicotinamide riboside (NR) and its effects on blood NAD+ levels in healthy volunteers. PLOS ONE, 12(12), e0186459. doi: 10.1371/journal.pone.0186459
[10]Trammell, S., Schmidt, M., Weidemann, B., Redpath, P., Jaksch, F., & Dellinger, R. et al. (2016). Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans. Nature Communications, 7(1). doi: 10.1038/ncomms12948
[11]Martens, C., Denman, B., Mazzo, M., Armstrong, M., Reisdorph, N., & McQueen, M. et al. (2018). Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nature Communications, 9(1). doi: 10.1038/s41467-018-03421-7
[12]Elhassan YS, Kluckova K, Fletcher RS, et al. (2019) Nicotinamide riboside augments the aged
human skeletal muscle NAD+ metabolome and induces transcriptomic and anti-
inflammatory signatures. Cell Rep.28(7):1717-1728.e6.
doi:10.1016/j.celrep.2019.07.043.
[13]Lapatto HAK, Kuusela M, Heikkinen A, et al. (2023) Nicotinamide riboside improves muscle
mitochondrial biogenesis, satellite cell differentiation, and gut microbiota in a twin
study. Sci Adv. 9(2):eadd5163. doi:10.1126/sciadv.add5163.
[14]Jensen, J., Dollerup, O., Møller, A., Billeskov, T., Dalbram, E., & Chubanava, S. et al. (2022). A randomized placebo-controlled trial of nicotinamide riboside and pterostilbene supplementation in experimental muscle injury in elderly individuals. JCI Insight, 7(19). doi: 10.1172/jci.insight.158314
[15]Dellinger, R., Santos, S., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Repeat dose NRPT (nicotinamide riboside and pterostilbene) increases NAD+ levels in humans safely and sustainably: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Npj Aging And Mechanisms Of Disease, 3(1). doi: 10.1038/s41514-017-0016-9
[16]Dellinger, R., Holmes, H., Hu‐Seliger, T., Butt, R., Harrison, S., & Mozaffarian, D. et al. (2022). Nicotinamide riboside and pterostilbene reduces markers of hepatic inflammation in NAFLD: A double‐blind, placebo‐controlled clinical trial. Hepatology, n/a-n/a. doi: 10.1002/hep.32778
[17]http://www.cnhfa.org.cn/news/show.php?itemid=5549
[18]https://www.marketwatch.com/press-release/2023-2030-nicotinamide-riboside-nr-market-segmentation-and-swot-analysis-2023-04-12
