背景介绍

阿片类药物使用障碍 (OUD) 是一种慢性疾病，其特征为复发和缓解期，引起显著痛苦和损害。尽管存在有害后果，但阿片类药物成瘾个体对获得和使用阿片类药物仍有强烈渴求。在美国，300万人经历过或目前正在与 OUD 作斗争，而全球该数字为1600万。目前，美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准3种治疗阿片类药物使用障碍 (OUD) 的药物：美沙酮、丁丙诺啡和纳曲酮。这些药物靶向μ、κ和δ阿片受体，这些受体与不同的药理作用相关。阿片类药物的三个主要靶点是μ (MOR)、κ (KOR) 和δ (DOR) 阿片受体。MOR 与欣快感、药物使用维持、渴望和复发相关。KOR 可产生烦躁不安作用和抗奖赏作用，而 DOR 可诱导抗焦虑作用并减轻抑郁症状。尽管目前的药物治疗 OUD 有效，但由于神经生物学变化和反复阿片类药物滥用引起的阿片受体耐受，复发和缓解仍然很常见。开发新药的传统工艺昂贵且耗时，耗时十年，耗资数十亿美元。然而，技术的进步和药物开发的创新，如药物再利用，可以加速这一过程。药物再利用（研究现有药物用于除其最初预期目的以外的新治疗适应症）已在几种情况下获得成功，并可降低开发成本和时间线。为了鉴定可再利用的候选药物，提出了计算和实验方法，并协同使用。计算方法具有成本效益，可促进更多可再利用候选药物的发现。在各种计算方法中，基于分子动力学 (MD) 模拟的分子对接和其他结合亲和力预测因子在生物化学的众多应用中证明了成功，包括蛋白质-配体对接和药物发现。机器学习技术可用于预测化合物与不同阿片受体的结合效应，鉴定潜在的可再利用药物。ChEMBL 数据库包含具有实验确定的结合标记的抑制剂化合物，作为机器学习预测结合亲和力的基础。自然语言处理 (NLP)和基于数学的 3D 表示促进了分子描述符的发展。这些方法可以提取重要的分子物理和立体化学信息，从而提高机器学习方法对小分子虚拟筛选的描述和预测能力，有利于药物再利用预测。

DrugBank（5.1.10版）是一个公开的药剂数据库，收录了8865种化合物，包括1806种获批药物和7059种试验用或非上市药物。它提供了方便的访问关于当前药物及其机制的全面分子信息，以及与靶标的相互作用，这有利于高效的药物发现和开发。

研究方案与方法

在这项工作中，为了评估重新利用 DrugBank 化合物作为 OUD 药物的潜力，我们收集了4种主要阿片受体的4组抑制剂数据：MOR、KOR、DOR和NOR。利用这些被管理的数据，研究构建了机器学习 (ML) 模型，这些模型在五重交叉验证试验中表现出较强的预测能力。通过这些 ML 模型，我们系统地检测了这些具有各种结合阈值的 DrugBank 药物的结合亲和力。由于药物治疗 OUD 的药理作用与不同阿片受体的特定功能密切相关，进行了系统的 ML 预测和分析，以确定对特定阿片受体具有选择性活性的 DrugBank 化合物。

图1概述了基于机器学习的 DrugBank 数据库虚拟筛选治疗阿片类药物使用障碍的工作流程。研究为阿片受体MOR、KOR、DOR和 NOR 建立了4个机器学习模型。这些模型用于筛选 DrugBank 数据库中的8865种化合物的效力。进一步筛选得到的有前景的化合物的 hERG 副作用和 ADMET 药代动力学特性。

结果

3.1 FDA批准的预计对阿片受体有效的药物

表1展示了 DrugBank 中 FDA 批准的15种化合物，机器学习模型预测这些化合物对所有三种阿片受体均有效。以 BA 阈值-11、-10、-9.54 kcal/mol区分3组药物。其中，前4种药物对结合能小于-11 kcal/mol 的3种受体均有较高的效力。它们大多数阿片受体的可靠性评分高达1，表明这些药物包括在机器学习模型的训练集中。预测这些药物对三种受体的高效能表明，它们是经过验证的阿片类药物，具有已证实的疗效。第5～9种药物对3种受体的结合亲和力小于-10 kcal/mol 但大于-11 kcal/mol。左啡烷是 MOR 的拮抗剂和 KOR 的激动剂。它在阻断吗啡等强效药物的同时产生镇痛作用，用于逆转阿片类镇痛药引起的呼吸抑制。布托啡诺是一种合成的阿片类镇痛药，可作为 MOR 的部分激动剂和拮抗剂，以及 KOR 的部分激动剂。其可有效减少术后颤抖，常用于偏头痛的治疗。

3.2 预测对阿片受体有效的研究药物 

通过ML 模型，已经确定了19种有可能作为三种阿片受体有效抑制剂的研究药物。尽管其中许多药物由于其可靠性评分不等于1而不存在于我们的训练集中，但已报告前7种药物作为阿片类镇痛药或治疗 OUD 具有潜在用途。尽管被排除在训练集之外，我们的模型仍然能够准确区分这些有效的抑制剂，突出了我们 ML 模型的预测能力。其他预测可靠性评分较高的药物也可能作为阿片类药物。开发具有治疗 OUD 所需疗效的药物是一项复杂的任务，研究药物可能面临满足这些关键特征的困难。一个重要问题是阿片类化合物穿过血脑屏障并到达中枢神经系统阿片受体的能力有限，这可能限制了其治疗 OUD 的有效性。此外，许多阿片类药物由于刺激 MOR 而产生欣快作用，这可能妨碍其成为 OUD 的适当镇痛药或药物。因此，对特异性阿片受体的激动剂或拮抗剂作用是诱导 OUD 治疗药物治疗获益的关键因素，OUD药物发现还需要进一步的研究。
3.3 阿片受体和强效抑制剂之间的分子相互作用 了解药物如何与其靶标结合对于理解药物-靶标相互作用的分子机制至关重要。

为了预测几种 FDA 批准和研究药物与阿片受体的结合，在本研究中使用了分子对接软件AutoDock Vina。丁丙诺啡是 FDA 批准的用于治疗 OUD 的药物，在预测中显示对MOR、KOR和 DOR 有效。图2揭示了丁丙诺啡与 MOR 之间的氢键，由丁丙诺啡的氮原子和残基 Tyr326 上羟基中的氢形成。

3.4 ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）在药物发现和开发中发挥关键作用，因为其包含与化合物药代动力学研究相关的广泛属性

具有满意治疗疗效的候选药物也必须符合适当的 ADMET 标准。准确预测 ADMET 可以降低药物设计晚期失败的风险。因此，为了确定有前景的治疗 OUD 的候选者，有必要筛查 ADMET 特性。我们使用ADMETlab 2.0求解器对其进行了机器学习预测。

结论

机器学习在帮助治疗 OUD 的药物发现工作中显示出作为一种有价值的工具的潜力。一种方法涉及利用获批药物或其他具有再利用潜力的 DrugBank 化合物作为设计新候选化合物的起点，可通过生成网络模块进行辅助。此外，基于机器学习的虚拟筛选方法越来越多地用于阿片类药物的发现。这些机器学习研究有可能提供有价值的见解，并协助开发 OUD 的药物治疗。

参考文献：

Feng H, Jiang J, Wei GW. Machine-learning repurposing of DrugBank compounds for opioid use disorder. Comput Biol Med. 2023 Jun;160:106921. doi: 10.1016/j.compbiomed.2023.106921. Epub 2023 May 2. PMID: 37178605; PMCID: PMC10202846.

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