#GI23丨对晚期her2阴性胃癌一线系统治疗的新认知

数据来源于CheckMate 649研究的三年更新数据和SPOTLIGHT研究的初始报告。

——2023 ASCO GI——

2023年ASCO胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI2023）于当地时间1月19日-21日在旧金山拉开帷幕。胃肠道（GI）癌症研讨会是一个肿瘤学专题活动，旨在为胃肠道癌症护理和研究组织的成员提供科学和教育内容；为期三天的会议包含了食道、胃、胰腺、小肠和肝胆道、结肠、直肠和肛门等部位癌症的最新科学。会议由美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国胃肠病学会（AGA）、美国放射肿瘤学会（ASTRO）、美国外科肿瘤学会（SSO）联合举办。

本次大会值得关注的研究还是非常多的，尤其是一直关注的CLaudin18.2单抗的最新研究进展。在#GI23丨安斯泰来CLDN18.2 III期成功，数据解读一文中有过详细解读。而随着CLaudin18.2靶点的日渐成熟，必然会导致在晚期Her2阴性胃癌一线系统治疗的新思考，即HER2、PD-L1、CLaudin18.2三个靶点，不同细分人群，如何选择目前最佳的治疗方案，以下内容仅供参考。

——晚期胃癌一线治疗新思考——

胃癌的治疗，相较于肝癌这种化疗和靶向都不敏感的癌种，在既往的治疗中，一直以化疗为主。随着Biomarker的不断更新迭代，分子靶向治疗也逐步开始崭露头角。在免疫治疗时代，胃癌也迎来多款免疫检查点抑制剂联合化疗的新标准方案的获批。而随着HER2、PD-L1、CLaudin18.2等靶点产品的不断推陈出新，目前有必要对晚期/转移性胃癌/胃食管结合部腺癌的系统治疗方案进行整理。

根据JCO最新公布的ASCO指南，整理如下：

目前治疗晚期/转移性胃癌/胃食管结合部癌的治疗方案

图1.晚期胃食管肿瘤免疫治疗和靶向治疗方案

a CheckMate 648初步分析的数据支持PD-L1 TPS ≥ 1% 的ESCC患者按照推荐意见1.3来治疗；CheckMate 648的其他探索性分析发现，三个研究组91%以上的患者PD-L1 CPS ≥ 1；因此，如果TPS不能获得，CPS ≥ 1可以用作治疗决策的阈值。（CPS，综合阳性评分；食管鳞状细胞癌；GEJ，胃食管连接；HER2，人表皮生长因子受体2；PD-L1，程序性死亡配体1；TPS、肿瘤比例评分。）

推荐意见1.3：

• HER2阴性PD-L1 CPS≥10的食管鳞状细胞肿瘤（ESCC）患者，建议使用帕博利珠单抗加氟嘧啶和铂类化疗（类型：基于证据；利大于弊；证据质量：高；推荐力度：强）。

表1. 使用纳武利尤单抗加化疗对比化疗一线治疗无法切除的局部晚期或转移性胃、GEJ或食管腺癌（PD-L1 CPS≥5）（CheckMate 649）

表2. 一线治疗方案

根据HER2表达状态；PD-L1的CPS、TPS不同cut-off值；不同发病部位（胃癌、GEJ、ESCC）；对于胃食管肿瘤一线相应的治疗方案进行了推荐。

CheckMate 649 VS. SPOTLIGHT 

——ChecMate649 3年随访数据——

CheckMate649研究证明了纳武利尤单抗联合化疗一线治疗胃癌患者显示出长生存获益。

CheckMate649研究的具体纳入患者情况及长生存获益shu'ju

随着更多ICIs联合方案研究结果的陆续披露，晚期胃癌一线治疗的OS数据不断刷新。

细看人群获益程度，CheckMate649 36个月的长期随访结果发现，PD-L1 CPS ≥ 5人群的OS数据更好，在全人群中，纳武利尤单抗联合化疗组对比化疗组，OS也是获益的。

需要明确的一点是，PD-L1 CPS ≥ 5并不意味着PD-L1 CPS ≥ 1的患者不获益。

而随着临床中MSI-H指标逐步显示出更好的免疫获益趋势，在胃癌领域尤为明显。

疗效显示出获益之外，我们关注的就是联合治疗组的毒副反应如何。

最后，作者将靶向治疗药物的数据进行了整理。

——SPOTLIGHT研究详细数据——

研究要点：

• Zolbetuximab是一种研究性单克隆抗体，其靶向CLDN18.2，一种在癌性胃上皮细胞上表达的蛋白质。

• Claudin 18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃或GEJ患者随机1:1分配两组，分别采用Zolbetuximab加mFOLFOX6或安慰剂加mFOLFOX6的治疗方案。

• Zolbetuximab联合mFOLFOX6治疗显著改善了无进展生存率和总生存率。

在Claudin 18.2（CLDN18.2）阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管接合部（GEJ）腺癌（LBA292）患者中，Zolbetuximab联合亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂（mFOLFOX6）的一线治疗显著延长了无进展和总生存期。

全球3期SPOTLIGHT试验（NCT03504397）的结果在2023年ASCO GI 研讨会上由日本卡什瓦国立癌症中心东医院的Kohei Shitara医学博士介绍。

研究原理和设计

• Zolbetuximab是一种研究性单克隆抗体，其靶向CLDN18.2，一种在癌性胃上皮细胞上表达的蛋白质。早期的一项2期研究表明，Zolbetuximab联合化疗可提高局部晚期不可切除或转移性胃/GEJ腺癌患者的生存率。

• 在SPOTLIGHT试验中，参与者被随机分配为1:1服用Zolbetuximab加mFOLFOX6（283名参与者）或安慰剂加mFORFOX6，282名参与者）。主要终点是无进展生存率（根据RECIST 1.1，独立审查委员会）。总生存率是次要终点，仅在无进展生存率具有统计学意义时计算。

• 参与者的中位年龄为62岁，62%为男性，69%为非亚裔，31%为亚裔。77%的参与者的主要部位是胃，22.6%的参与者在≥3个器官中有转移。
  

研究结果

• 疗效结果汇总在表中。Zolbetuximab联合mFOLFOX6治疗显著改善了无进展生存率和总生存率，这一发现在大多数分析的亚组中是一致的。

  
  

具体的KM生存曲线如下：

• Shitara博士说：“这显然是一项积极的试验，有望获得Zolbetuximab的监管批准，尤其是对于CLDN18.2阳性的患者，将成为标准治疗，尤其是对于CLDN18.2阳性的患者。”

• 他还指出，在这一患者群体中进行的全球试验中，观察到的18个月总生存期中位数是罕见的。

  在Zolbetuximab加mFOLFOX6组中，最常报告的治疗紧急不良事件是恶心（81.0%vs 60.8%，在唑贝妥昔单抗组vs安慰剂组）、呕吐（64.5%vs 34.5%）和食欲下降（47.0%vs 33.5%）。

  两个治疗组的严重不良事件发生率相似（44.8%Zolbetuximab+mFOLFOS6 vs 43.5%安慰剂+mFORFOX6）。

• “Zolbetuximab是自十多年前曲妥珠单抗（trastuzumab）以来，除免疫检查点抑制剂外的第一种分子靶向治疗，在晚期胃癌和GEJ癌症的一线治疗中显示出具有统计学意义的生存益处。”——David H.Wang博士
  

  正在对患者报告的结果进行分析，但两个治疗组之间似乎没有差异。

• Zolbetuximab的其他研究正在进行中。在第3阶段GLOW试验（NCT03653507）中，CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期无法切除或转移性胃癌或GEJ癌症患者接受Zolbetuximab加卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX）或安慰剂加CAPOX治疗。这项研究最近报告达到其主要终点。

  
  

安全性上恶性呕吐、食欲下降、乏力明显增加，外周水肿、低蛋白血症也有增加。因不良反应而暂停药物治疗，试验组也有增加。

——总 结——

具体的详细的解读，还是看沈琳院长的具体解释吧。毫无疑问一点，胃癌的CLDN18.2靶点单抗的研究成功，为更多的人群带来了治疗延长生命周期的好方式。

参考文献

Shah MA, et al. Immunotherapy and Targeted Therapy for Advanced Gastroesophageal Cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2023 Jan 5:JCO2202331. doi: 10.1200/JCO.22.02331. Epub ahead of print. PMID: 36603169.

2023 ASCO GI