PAC-1治疗晚期恶性肿瘤的I期研究
当衰老或功能受损时,细胞会启动“自我凋亡”程序,以结束自身的生命,从而避免对机体造成负担。但是癌细胞却不遵循这个规律,它们拥有错误的基因,并且拒绝执行“自我凋亡”程序,因此癌细胞可以继续生长和繁殖。
在细胞的凋亡过程中,蛋白酶原-3(PC-3)起着至关重要的作用。相对于邻近的正常组织,PC-3水平在多种癌性病变中过度表达,包括胶质瘤、脑膜瘤、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、肝癌等,这表明PC-3在细胞的恶性转化和进展过程中发挥了致癌作用。
由于PC-3在多种癌症类型中广泛过度表达,研究人员将PC-3作为一种新的靶向抗癌治疗策略。研究人员筛选了约2万个小分子的集合,发现PAC-1(普鲁帕酶激活化合物1)可以直接激活癌细胞凋亡,而且已在多种临床前模型中被证明是安全且具有临床活性的。
研究人员进行了一项临床试验,招募了48名≥18岁的晚期实体瘤/淋巴瘤患者,他们此前已经接受过治疗,对标准抗癌疗法不再有反应。在2015年3月至2019年9月期间,48名患者中有33人接受了至少两个周期的PAC-1治疗。结果表明,PAC-1对多种癌症有抑制作用,最佳用药剂量为750mg/次。

具体来说,在五名神经内分泌癌患者中,有两名患者获得了部分缓解,三名患者病情稳定:一名胰腺神经内分泌癌肝转移的患者,在使用PAC-1治疗后,他的肿瘤缩小了64.3%,远远超过了部分缓解的评估标准,而之前无论是使用舒尼替尼治疗,还是免疫治疗,都无法阻止治疗的进展;另一名回肠神经内分泌癌肠系膜转移的患者,在使用PAC-1治疗后,肿瘤缩小了36%;一名胃肠道神经内分泌癌患者,他的肿瘤已经转移到腹腔,之前在卡博扎丁尼、兰曲肽和单药依维莫司治疗下病情进展,这次使用PAC-1后病情稳定,最长疾病控制时间为10个月,这对于多种药物产生耐药性的晚期患者来说是非常难得的。
试验结果证明了药物的安全性。与药物相关的3级不良事件发生率为6%,包括一次贫血、一次头痛和一次共济失调。没有出现4级毒性。胃肠道毒性都在3级以下,包括便秘、腹泻、腹痛、恶心和呕吐等。患者在口服PAC-1后持续数小时出现短暂的共济失调,无需干预即可缓解。药物相关不良事件未导致任何剂量延迟。这些结果表明,PAC-1在重度预处理的晚期癌症患者中是安全的,靶向/非靶向毒性不会引起任何意外或不可逆的不良反应。
研究人员指出,根据这项1期试验中观察到的神经内分泌和肉瘤组织学中的激发性反应,未来的2期临床研究可以评估包括PAC-1在内的合理设计的组合策略,以管理神经内分泌和肉瘤肿瘤组织学。
这项研究有很多重要意义。首先,它证实了靶向PC-3可能成为一种有效的抗癌策略。其次,PAC-1的研发和使用,为治疗晚期癌症患者提供了新的选择。最后,这项研究为未来开发更好的靶向抗癌治疗策略提供了有价值的参考。
尽管如此,仍需要注意这只是一项1期临床试验,人数相对较少,仅仅是探索性的,结果需要在更大规模的研究中进一步验证。此外,虽然PAC-1在临床试验中表现出较好的安全性,但任何药物都存在一定的不良反应风险。因此,在使用PAC-1治疗晚期癌症患者时,需要谨慎评估药物的风险和收益。
参考文献:
Danciu O C, Holdhoff M, Peterson R A, et al. Phase I study of procaspase-activating compound-1 (PAC-1) in the treatment of advanced malignancies[J]. British journal of cancer, 2022: 1-10.