4.8 BCL6：GC反应的主要转录调控因子

GC B细胞的分化受到包括BCL6在内的多种转录调控因子的严格调控。BCL6是1993年发现的一种转录抑制因子，位于3号染色体q27带(3q27)并参与染色体易位，其结构异常与弥漫大B细胞淋巴瘤相关。BCL6的转录抑制活性依赖与共抑制蛋白的结合，满足条件的共抑制蛋白实际不少。BCL6主要通过其N端保守的BTB/POZ结构域和中段非结构区（或称为第二抑制域或“RD2”结构域），来招募共抑制物来发挥抑制转录的能力。此外，转录抑制活性还需与特定的DNA元件结合。最近基于ChIP-seq方法，确定了全基因组范围内BCL6的结合位点和靶基因(Hatzi et al. 2013)。考虑到BCL6缺失小鼠不能产生GC，也丧失高亲和力抗体的合成能力，故可认为BCL6是GC反应的关键调节因子(Dent et al. 1997; Ye et al. 1997)。

BCL6是启动GC反应的必要条件，并且在终态为生发中心的GC B细胞中表达上调(Kerfoot et al. 2011; Kitano et al. 2011)。BCL6缺陷的前体GC B细胞不能进入滤泡。从机制上讲，BCL6通过其RD2结构域抑制G蛋白偶联受体183表达（GPR183；也称为EBI2）(Shaffer et al. 2000)，而一般GC前体B细胞下调GPR183，以获得向滤泡中央迁移的能力(Huang et al. 2014b)。此外，BCL6-RD2结构域抑制S1PR1，从而限制GC内的B细胞。

BCL6在中心母细胞中高度表达，并且也存在于在大多数中心细胞中，提示该转录因子在GC的建立维持中可能起着重要作用。中心母细胞中BCL6能通过直接抑制DNA损伤感知和检查点基因，如ATR（DNA损伤感知）、TP53（肿瘤抑制）和DKN1A（细胞周期停滞）等，促进克隆扩张和体细胞超突变时的细胞增殖及对基因组损伤的耐受(Basso and Dalla-Favera 2010)。此外，在增殖扩张和抗体亲和力成熟结束前，BCL6也能防止中心母细胞过早迁出GC。BCL6还能抑制B细胞分化为浆细胞所需的若干基因，如对浆细胞发育至关重要的转录因子PRDM1等(Basso和Dalla-Fvera 2010；Bunting和Melnick 2013)。总之，等到BCL6表达关闭后，GC B细胞方可迁出GC开启终末分化。

BCL6对Tfh细胞的生成和功能也十分关键(Nurieva et al. 2009; Yu et al. 2009)。异位表达BCL6可诱导CD4+T细胞产生CXCR5、ICOS和PD-1。BCL6以DNA结合依赖的方式抑制其他T细胞亚群，从而促进Tfh的分化。此外，BCL6直接与转录因子AP-1结合，阻断或颠覆AP-1下游的TCR信号，同时有助于Tfh的产生(Hatzi et al. 2015)。有趣的是，PRDM1是Tfh细胞的一个关键的负调控因子，并直接受到BCL6的抑制(Johnston et al. 2009)。

SuppInfo:

ChIP-seq: chromatin immunoprecipitation plus sequencing

GPR183: G protein-coupled receptor 183

RD2: the second repression domain

S1PR1: sphingosine- 1-phosphate receptor type 1