血小板生成素：促进肝再生，助力缓解当下供血短缺难题
肝脏是人体重要的实质器官，其强大的再生能力使部分肝切除术、活体肝移植术、损伤后自我修复成为可能。肝脏再生功能的维持，主要依赖于肝组织内细胞损伤/再生的动态平衡调控，血小板诱导的肝再生机制是目前被广泛认可的重要机制。
血小板及血小板生成素（TPO）对于肝再生具体有哪些影响？疫情之下临床该如何有效缓解血小板来源紧张的情况？为此CCMTV·临床频道特邀请天津市第三中心医院梁静教授对此进行深入阐释。
研究速递：TPO为急性肝衰竭诊疗提供新方向
近日，团队在中华医学会肝病学分会年会上展示了TPO最新的研究进展，研究背景是基于肝脏与血小板间的关系。目前相关研究表明，血小板除了止血作用外，还参与组织修复、肝细胞再生、免疫调节、肝纤维化抑制等。
本研究主要是观察TPO诱导的血小板对急性肝衰竭模型大鼠肝再生的作用。将40只急性肝衰竭（ALF）大鼠模型随机分组，对照组（n=20）及TPO组（n=20）分别于急性肝功能衰竭造模前连续5天给予生理盐水及TPO皮下注射。之后采集静脉血并观察肝组织病理改变。
研究结果显示TPO组大鼠PLT计数明显高于对照组（P＜0.01）。TPO诱导的血小板升高显著降低了造模后大鼠6、24小时ALT水平及72小时TBil水平，一定程度上促进了大鼠肝功能恢复。同时TPO提升了大鼠血清HGF水平，通过减少肝细胞凋亡、增加肝细胞增殖，从而促进肝损伤修复。
这项研究表明，通过TPO诱导血小板升高可以促进ALF大鼠肝功能恢复并促进肝细胞再生。这为未来促进移植肝和肝部分切除术后肝脏再生、急慢性肝损伤治疗等提供了新的可能。
机制浅析：血小板诱导肝脏再生
肝脏再生是由多型细胞连续增殖和多种细胞因子精准调控的生物学进程。当肝脏受到损伤时，肝实质细胞首先进入细胞分裂周期进行增殖，同时，其产生有丝分裂信号促进肝内其他类型的细胞增殖。通过文献检索发现，自2003年后，陆续有关于血小板与肝再生相互作用的文献发表，血小板升高对于肝再生影响的相关研究正如火如荼地进行中。
血小板与肝组织间的关系非常密切。TPO作为体内血小板生成最重要的调控因子，主要来源于肝脏，而肝脏富含促进肝细胞再生的生长因子，包括肝细胞生长因子、胰岛素样生长因子等。血小板内含有与肝脏生理功能相关的多种细胞因子，严重肝脏疾病患者常伴有一定程度的血小板数量减少或质量异常。同时，血小板也可在肝损伤、切除（移植）等刺激因素的作用下，通过激活并释放生物活性物质发挥正向调控功能。肝细胞生长因子可能参与了实质细胞与非实质细胞的增殖。血小板可以直接作用于肝细胞以及肝窦内皮细胞，来参与肝脏的再生，而血小板诱导的肝再生机制目前并无定论，需要进一步验证。通过一些动物实验，发现TPO作为血小板生成的主要调节物质，有提高血小板进而促进肝再生能力的作用。
供血紧张，后疫情时代如何应对
血小板减少症不只是单纯的血液系统疾病，全身各类系统疾病都可能会合并血小板减少，例如慢性肝病合并血小板减少、肿瘤化疗后血小板减少等。当血小板降低到一定数值时，机体会出现自发的出血，侵入性操作/手术会引发出血或者止血困难。近年来，出台了多部血小板减少症相关的指南共识，其中2020版《中国成人血小板减少症诊疗专家共识》指出，侵袭性操作时，血小板计数大多需要＞50×109/L，若不及时提升血小板数量，会严重影响手术进程，增加穿刺等有创操作的出血风险。重症患者会发生血小板减少相关的出血事件，而输血量也会显著增加，需要及时纠正血小板。但临床中，血小板的捐献难度比全血还要大，首先符合条件的捐献者就较少，其次血小板保存也有一定的条件要求，在疫情等突发事件中，更容易出现短缺的情况，可能会耽误临床救治时机，延误患者病情。
因此，在血制品不能完全满足需求的当下，可选择升血小板药物，TPO制剂是极佳的选择，特比澳®作为中国自主研发的、世界上第一个完成 rhTPO试验的基因工程药物，已被写入多部相关指南，能快速安全的升高血小板计数，有效缓解当前血荒的“窘境”。但要注意临床需要尽早、足量使用，才能最大限度发挥其疗效。
升板优选，rhTPO临床获益明显
rhTPO促进提升血小板计数方面，已经过多年临床应用的检验，不仅可以降低血制品的输注率，缓解“血荒”问题，还可以改善患者预后，上面也提到有促进肝再生的获益。rhTPO疗效确切，多项临床试验都证实rhTPO可以有效改善重度感染患者的外周血血小板计数（PCs）。
一项rhTPO相关的meta分析显示，其提升PLT计数，能够有效减少对血制品输注依赖、降低28天死亡率、缩短ICU住院时间。另一项rhTPO治疗肺炎伴血小板减少症的最新研究显示，rhTPO与肺炎伴血小板减少症患者的血小板计数增加相关，同时给予rhTPO可以降低出血风险，有助于对重症感染的控制，有改善脏器功能等方面的获益。而且应用rhTPO，可促进慢性肝病患者围术期的血小板动员，达到更安全的血小板计数从而促进患者后续择期侵入性有创操作/手术的顺利进行。
因此，面对多地血库告急的现状，重组人血小板生成素（rhTPO）作用于人体内血小板生成的全过程，可安全快速提高血小板计数，从而减少患者出血风险和血制品的输注，缓解治疗需求压力；同时可以改善患者预后、缩短住院时间，实现社会和患者经济效益最优化。
参考文献：
1.苏贤,李艳宏,阎少多.血小板促进肝再生的作用机制及其研究进展[J].临床输血与检验,2022,24(03):392-399.
2.曾宪飞,胡兴斌.血小板诱导肝再生的研究进展[J].中国输血杂志,2018,31(10):1205-1208.
3.俞丹丽,蔡玲,戚东升,郑树森,章渭方.重组人促血小板生成素对人肝细胞株L02增殖的影响[J].中华危重症医学杂志(电子版),2020,13(03):165-169.
4.王建祥,等.中国成人血小板减少症诊疗专家共识[J].中华内科杂志,2020,59(07):498-510.
5.Zhou Z, et al. Prognosis and rescue therapy for sepsis-related severe thrombocytopenia in critically ill patients. Cytokine. 2020 Dec;136:155227.
6.邢学忠,等.重组人血小板生成素治疗脓毒症相关性血小板减少症的Meta分析[J].国际输血及血液学杂志,2022,45(04):306-314.
7.Chen B, Xuan J, Wu F, Shi N, Dai J, Cai S, An S, Huang Q, Huang X, Chen Z and Zeng Z (2022) Administration of recombinant human thrombopoietin is associated with alleviated thrombocytopenia in adult intensive care unit patients with pneumonia: A single-center retrospective study. Front. Pharmacol. 13:1007719.
