【小分子新药研发与原料药CMC】其九 中试放大与质量控制

上篇文章中，我们介绍了小分子新药研发CMC业务中的化学相关领域。在本篇文章中，我们着重介绍CMC业务中的制造（Manufacturing）与质量控制（Control）领域。其中，制造业务部分的主要内容是GLP、GMP体系的信息概述；而质量控制业务包含两大部分：分析化学（Analytical chemistry）与质量保证（Quality assurance）。

1.     GLP、GMP体系与中试放大

在工艺化学研发工作完成之后，人们会将放大生产工艺在生产批量上逐级放大，例如：在合成实验室小试规模合成100 g量级的产品；随后在公斤级实验室合成1 kg量级的产品；之后在生产车间中试规模合成10～50 kg规模的产品；待人们对于生产工艺的理解与控制策略逐渐成熟之后，放大生产规模将根据市场需求量、工艺条件与生产系统容量的协调等因素，被稳定在一个区间内（通常情况下，单批次的生产规模在100～500 kg范围内）。

1.1 GLP与GMP体系

普通的合成实验室/工艺开发实验室因为以研发性质为主，合成的产品被用在人身上的概率不高。但是，合成实验室/工艺开发实验室的产品有可能被用于动物试验；同时，工艺开发过程中获得的数据需要有足够完备的质量保证。因此，世界各国与许多国际性组织推出了相应的《药物非临床研究质量管理规范》（Good Laboratory Practice，简称GLP）：[1]其主要内容是规范药物在动物试验中的流程与数据采集，而药物的合成部分也被该规范约束。

供人使用的原料药需要在GMP控制条件下的生产环境中制造，世界各主要经济体都对GMP质量体系以法律法规形式进行约束。中国的GMP相关法律法规最具代表性的是2010年卫生部下发的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》。[2]该法规以ICH Q7指导原则为主要参考依据，具体在如下主题上进行约束：质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检。在业内，人们更将这12个主题继续简介化为“人（人员）、机（机器设备）、物（物料）、法（方法）、环（环境）”五个要素。

对于很多临床I期的原料药生产项目，目标原料药产品的量级在数百克至数公斤的范围。这样，对于工艺化学路线的最后几步反应，有可能只需要在公斤级反应釜中进行即可完成。因此，在小分子新药研发的CMC业务领域，GMP质量控制体系不仅涵盖常规的、容量为数百升至1～2万升的中试/大型反应釜；该体系也会涵盖一些容量为几十升的、存在于公斤级生产车间的反应釜。

1.2 工艺转移与生产执行

对于一个特定的化学反应而言，工艺研发过程将该反应的可执行性从实验室拓展到放大生产的车间。一步反应在放大生产车间执行，需要相应的技术文件。与科学文献中的简单反应描述不同，化学反应的放大生产工艺往往很复杂，它包含（但不限于）如下内容：化学反应式；物料平衡信息；投料量或投料比例；各步骤操作细节；反应与后处理过程中的分析与控制策略；关键反应现象；分析方法；工艺安全测试信息；由压力测试衍生的、工艺执行到哪一步操作可以避险暂停的控制点；等等。

工艺化学团队将放大生产工艺作为技术文件生成之后，会提交给执行生产的部门。生产部根据相关技术文件，生成具体执行工艺操作的主批次记录（Master Batch Record，MBR），从而完成工艺转移。在随后的放大生产执行过程中，每一个批次都会单独按照MBR的模版生成一份相应的批次记录（Batch Record），记录每一批次生产执行的具体情况。

在早期临床研究阶段，人们对于相应的工艺过程的理解不够成熟，生产批次数目不多、批量也不会太大。因此，对于早期临床研究阶段的中试放大生产，工艺化学团队要花足够多的精力与生产部门的同事进行沟通，以达到完善工艺控制策略的目的。随着临床研究阶段由I期推进至II期、III期，同样的中试放大过程被多次执行（并在多次执行过程中持续改进生产工艺），生产部门的员工自身对工艺的控制策略更为熟练。因此，对于偏临床后期的中试放大生产，工艺化学研发团队的人员在技术转移过程中投入的精力会逐渐变少。

2.     分析化学

分析化学是工艺化学之外，从事小分子原料药CMC业务的另一技术组成部分。在工艺研发的过程中，分析化学团队的技术人员会对原料、反应过程、产品等各环节开发合适的分析方法，使人们对工艺过程的真实状态进行准确判断。在放大生产的技术转移过程中，分析方法也作为技术信息的一部分，由分析化学的技术部门转移至生产部门的质量控制单元。因此，分析化学既是小分子原料药CMC业务的技术单元之一，又从属于CMC业务的质量控制体系（分析化学既是“chemistry”，又是“control”）。

GMP条件下的生产要求使用的分析方法都需要通过验证，ICH对于分析方法的验证做出了明确的技术说明，相关信息体现在ICH Q2（分析方法验证）与ICH Q14（分析方法开发）指导原则中。

分析方法的开发与验证、原料药稳定性测试、杂质研究等分析化学相关的内容，都需要各种小量的化合物（毫克级、克级、十几克、几十克）作为样品或者标准品进行使用。因此，很多分析相关的业务需要工艺化学的人员积极配合、及时提供样品，以保证分析相关的业务不遇到样品瓶颈。

除此之外，分析化学团队也负责分析仪器的日常运营与维护。小分子原料药CMC业务主体的研发相关的固定资产中，占主体地位的当属各种昂贵的分析仪器与高价值耗材。

3.     质量保证

质量保证部门是统括与推进质量控制体系在整个业务主体之中运行的部门。在CMC整体业务推进过程中，质量保证部起到建设性的监督作用。质量保证部门的业务产出，通常以现场审核、文件审核、生成质量相关文件表现出来。

除了ICH Q7（原料药GMP生产）之外，ICH Q10（药品质量系统）也为质量保证部门在整个CMC业务主体的质量系统构建提供相关信息指导。我们以文件系统为例，介绍质量保证部门在整个质量管理体系中扮演的角色。

GMP控制策略的一项重要组成部分是文件记录：没有记录就等同于没有发生。一个CMC业务主体的质量控制体系，除了在研发过程与生产执行过程的具体行动之外，很多信息要通过完善的文件系统体现。如下是一个CMC业务主体的质量文件系统：最上层的质量手册，[3]是约束整个企业层级运行的质量文件；随着级别的下沉，在各业务单元由自身层级的部门管理流程、标准操作流程等质量文件；最基层的文件是人们在日常工作中使用的各种表格、生成的各种记录。

质量保证部门的主要工作之一，就是负责生成质量手册、部门管理流程、标准操作流程、表格等记录模版等一系列文件或文件格式。很多技术相关的质量文件，需要质量保证部门与技术团队共同协作完成。

质量保证部门的另一主要任务是：审计供应商、接受客户与监管机构的审计。这背后的逻辑很容易理解，我们不展开讨论。

4.     本篇总结

我们通过本篇与上篇文章介绍了小分子原料药CMC业务在化学、制造、质量控制各个业务单元的运行模式。各个业务单元相互协作，共同完成在小分子新药研发过程中原料药的生产、供货与质量控制，保证药品质量在临床试验以及商业化销售的过程中能被监管机构、受试者与消费者足够信任。

[1] 中国国家药监局版本参见：https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/fgwj/bmgzh/20170802160401550.html

[2] https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/fgwj/bmgzh/20110117120001434.html

[3] 百度百科：质量手册

[4] 金字塔矢量图来源：https://lovepik.com/images/png-bank.html